lunes, 1 de agosto de 2011

TEMA 3 ABSORCIÓN. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS.



Tema 3   Absorción. Vías de Administración de Fármacos.

La absorción es el movimiento del fármaco desde el lugar de aplicación del medicamento hasta la sangre. Después de que el fármaco se ha disuelto, debe ingresar en el torrente sanguíneo. Una vez allí, la circulación lo distribuirá por todo el organismo. Es importante notar que solo pueden absorberse moléculas individuales del fármaco. Un comprimido, un inyectable IM, etc. deben liberar las moléculas individuales de fármaco para que estas pueden introducirse en los capilares sanguíneos y pasar a la circulación general.

1. TIPOS DE MOLÉCULAS DE FÁRMACOS

Liposoluble= lipófilo, hidrófobo, soluble en grasa, soluble en lípidos, apolar, lipofílico
Hidrosoluble= lipófobo, polar, soluble en agua, soluble en solventes polares, lipofóbico, hidrofílico

Las moléculas tienen dos naturalezas químicas que podríamos llamar “contrarias” u “opuestas”: la hidrosolubilidad y la liposolubilidad. Ser hidrosoluble significa que se disuelve bien en agua pero no se disuelve en líquidos apolares. Por el contrario, una sustancia liposoluble se disuelve bien en líquidos apolares pero no en agua. Por ejemplo, la sal se disuelve bien en agua, es hidrosoluble, pero no se disuelve nada en un líquido apolar como el aceite. El ciclohexano en cambio es una molécula apolar: no se disuelve nada en agua. Estos son ejemplos extremos. Normalmente una molécula, un fármaco, tiene un carácter intermedio entre estos dos extremos: se disuelve bien en solventes apolares y poco en polares o al revés. Diremos que es hidrosoluble o liposoluble según cual de las dos naturalezas  predomine: si se disuelve mejor en solventes apolares diremos que es liposoluble. Por ejemplo, ponemos 1000 moléculas de un fármaco liposoluble en un recipiente que contiene partes iguales de aceite y agua ¿Qué ocurrirá? Pues se repartirían, por ejemplo, 950 moléculas en el aceite y 50 en el agua. El fármaco se disuelve fundamentalmente en el solvente por el que tiene mayor afinidad, pero una parte pequeña del total estará asimismo disuelta en el otro.
Recordad también que las moléculas pueden cambiar su preferencia de solubilidad mediante una transformación química o por el cambio del pH del medio. Por ejemplo, podemos modificar químicamente una molécula liposoluble a una forma que tenga carga eléctrica, con lo que pasará a ser hidrosoluble.

El tipo de molécula que es un fármaco no es un asunto trivial, pues condicionará sus propiedades de absorción y distribución. La regla fundamental es “semejante disuelve a semejante”. Es decir, una molécula apolar se disolverá bien en solventes apolares (y pasará con facilidad a través de una membrana celular, que está formada por lípidos y viene a ser como un “solvente apolar”).

Moléculas apolares. Son moléculas completamente neutras, que se disuelven bien en lípidos o solventes apolares y que atraviesan con facilidad las membranas de las células. Esto en general es una ventaja para su absorción y distribución, pero puede suceder también que el fármaco quede “retenido” por un tejido con alto contenido en lípidos, perjudicando su distribución y eliminación.

Moléculas polares. Son moléculas cuya carga eléctrica está desigualmente distribuida, de manera que aunque son moléculas eléctricamente neutras, presentan “cargas parciales” en algunos puntos de su estructura química. Se disolverán bien en solventes acuosos, pero no atravesarán por sí mismas membranas celulares, necesitarán una proteína transportadora.

Iones. Los iones son moléculas que presentan carga eléctrica. Se disolverán bien en solventes acuosos, pero no atravesarán membranas celulares (excepto en algunos casos de iones muy pequeños). Necesitan una proteína que los transporte al interior de la célula.

Compuestos de amonio cuaternario. Es un caso particular de algunos fármacos, son compuestos que presentan una carga positiva (es decir, son iones) pero a la vez son moléculas grandes. Ni atraviesan las membranas ni existen proteínas transportadoras para ellos. Ejemplo: el veneno curare usado por los indios amazónicos (tubocurarina).

Ácidos y bases débiles. Este tipo de moléculas es especial. Pueden cambiar su estado de ionización según el pH del entorno que los rodea. Por ejemplo, un fármaco ácido débil, neutro, puede pasar a ionizarse y adquirir carga eléctrica si lo ponemos en un entorno de pH básico. Veremos este proceso en detalle en un tema posterior.


2. PASO DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS

Para alcanzar el lugar donde debe actuar, el fármaco debe atravesar varias membranas biológicas en su viaje por el interior del organismo. Por ejemplo, si damos un antibiótico por vía oral, para tratar una infección pulmonar, el antibiótico es absorbido en el intestino, lo que implica pasar en primer lugar por la membrana de la célula epitelial intestinal. De ahí, pasa a la sangre atravesando el endotelio capilar y vía sangre llega finalmente al tejido pulmonar, saliendo a través de los capilares pulmonares.

Sólo los fármacos que son lipófilos pueden atravesar las membranas biológicas por sí solos. El resto requiere un sistema de transporte para entrar en la célula. Los fármacos atraviesan las membranas por difusión pasiva o por transporte activo. También por filtración, difusión facilitada, endocitosis y exocitosis.

La difusión simple o pasiva se debe a que el fármaco siempre trata de igualar sus concentraciones a ambos lados de una membrana. Si hay más de un lado (fuera de la célula) tenderá a entrar al interior celular. También, fármacos pequeños hidrosolubles pueden entrar en la célula a través de proteínas de membrana que definen pequeños canales acuosos: el fármaco difunde  a través de ellos al interior celular.

Si el fármaco no puede atravesar por sí solo la membrana plasmática, requerirá de una proteína transportadora que lo pase, esto se llama difusión facilitada.

En el transporte activo en cambio el fármaco es impulsado hacia el interior de la célula por un transportador de membrana incluso cuando está más concentrado en el interior. Este transporte requiere gasto de energía (ATP).

La diferencia entre la difusión y el transporte activo es que en la difusión  el fármaco simplemente difunde hacia las zonas en que está más diluido, va de las zonas de mayor concentración (el exterior celular) hacia donde está menos concentrado (el interior celular). En cambio en el transporte activo no importa el gradiente de concentración del fármaco: el transportador puede introducirlo dentro de la célula incluso aún cuando está más concentrado en el interior celular. Para ello, utilizará energía metabólica (ATP).

La filtración ocurre a través de los intersticios o poros intercelulares de los capilares sanguíneos, el fármaco puede salir por ellos desde el capilar si no es una molécula excesivamente grande (figura 3). Es importante en el riñón y en el hígado. Notar que en este caso no estamos contemplando la entrada a una célula, sino la salida del fármaco desde la sangre a los tejidos.

La endocitosis y la exocitosis (figura 4) consisten en la formación de pequeñas vesículas de membrana que pueden introducir el fármaco en la célula (endocitosis) o llevarlo fuera (exocitosis).

3. FACTORES QUE AFECTAN A LA ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Una vez hemos administrado el fármaco, la velocidad a la que va a producirse la entrada en el organismo va a depender de:

· La velocidad de disolución del fármaco
· La solubilidad en lípidos
· El flujo sanguíneo local del lugar de absorción
· El área de absorción
· La diferencia entre el pH del sitio de absorción y el plasma sanguíneo

Por ejemplo, consideremos un comprimido. Lo hemos masticado y está triturado en pequeños trozos en el tracto intestinal pero para que sea absorbido lo que debe ocurrir es que esté completamente disuelto, ya que sólo se absorben las moléculas individuales. Si se disuelve con mayor velocidad, consecuentemente se absorberá más rápidamente a través de la mucosa digestiva. Por otro lado, si es una molécula muy soluble en lípidos, atravesará con facilidad las membranas de las células del epitelio intestinal. Si en ese momento hay un elevado flujo sanguíneo a lo largo del tracto intestinal, la sangre “lavará” con rapidez el fármaco que acaba de entrar, facilitando la entrada del que aún queda en el tubo digestivo. El intestino tiene una elevada superficie de absorción (microvilli intestinales), ya que es una mucosa especializada en al absorción de nutrientes, por lo que los fármacos se absorben muy rápidamente en él. La absorción es mucho mejor que a través de la mucosa estomacal que, entre otras cosas, no tiene esta elevada área de absorción. Por último, el pH de la sangre es más elevado que el del intestino, lo cual tendrá también una importante influencia sobre la absorción (veremos en detalle el efecto del pH más adelante).


4. EFECTO DE PRIMER PASO HEPÁTICO

El fenómeno del 1er paso hepático consiste en la inactivación del fármaco que está en la sangre cuando esta pasa por el hígado por la vena porta hepática tras su absorción intestinal. Ocurre cuando el fármaco se absorbe en el tracto gastrointestinal.
Cuando administramos un fármaco por vía oral, es absorbido por la mucosa gastrointestinal pasando a la sangre. Esta sangre va en primer lugar al hígado, pues la circulación sanguínea que recoge las sustancias absorbidas en el tubo digestivo está directamente conectada con el hígado mediante la vena porta hepática. Como una de sus funciones principales es metabolizar las sustancias presentes en sangre, muchos fármacos serán metabolizados al pasar por el hígado si se administran por vía oral. En algunos casos, el fármaco sufre una metabolización hepática tan intensa que prácticamente no obtenemos efecto terapéutico, pues el fármaco ha sido destruido casi completamente en su paso por hígado antes de distribuirse por el resto del organismo.
Este efecto del metabolismo del hígado sobre el fármaco cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal es llamado “efecto de primer paso hepático” o “metabolismo presistémico”.

La mayoría de fármacos que sufren un intenso primer paso hepático no se administran por vía oral, sino por otra vía alternativa, para evitar la destrucción del fármaco. Un primer paso hepático grande, pero no excesivo, no es por el contrario limitación para usar la vía oral: perderemos una parte de la dosis administrada, pero el resto de fármaco inalterado puede ser suficiente para obtener el efecto terapéutico.


5. BIODISPONIBILIDAD

La Biodisponibilidad es la cantidad de fármaco que se absorbe por una vía de administración comparada con la que se absorbe por vía intravenosa. Se expresa como tanto por cien de la dosis que alcanza el plasma sanguíneo. Por definición, la biodisponibilidad por vía intravenosa es siempre del 100% .Por ejemplo, tenemos un medicamento que, cuando lo inyectamos por vía intravenosa, la cantidad total en el plasma es de 100 mg. A continuación administramos el medicamento como comprimido (con la misma dosis de 100 mg) y medimos de nuevo la cantidad que llega al plasma: ahora son sólo 80 mg. Decimos que el medicamento, como comprimido, tiene una biodisponibilidad del 80%. A continuación administramos el fármaco como supositorio, por vía rectal: por esta nueva vía se obtienen sólo 35 miligramos en sangre. La biodisponibilidad como supositorio es del 35%.

¿Cómo se calcula la biodisponibilidad? Midiendo el área bajo la curva (AUC: “Area Under Curve”) de la gráfica de concentración plasmática del fármaco con respecto al tiempo. Esta área es equivalente a la cantidad de fármaco que ha llegado al plasma. Comparando el área de la curva por inyección intravenosa del fármaco, con la que da la otra vía (por ejemplo, la oral) se obtiene la biodisponibilidad por vía oral.

Otra buena definición de biodisponibilidad es: la cantidad de fármaco que llega inalterada a sangre desde una vía de administración. Esta definición hace hincapié en que parte de la dosis se pierde cuando se administra por una vía distinta de la intravenosa. Es algo normal, muy frecuente,  que la dosis que administramos no llegue por completo a sangre cuando la vía no es la intravenosa. Por ejemplo, en la oral podemos perder una parte del fármaco por heces, y otra parte puede ser destruida por el primer paso hepático. El concepto de biodisponibilidad sirve para comparar distintas vías alternativas desde las que administrar el fármaco, y puede ayudarnos a decidir qué vía es la más adecuada para ese fármaco en particular.

¿Porqué un fármaco puede tener una baja biodisponibilidad oral? Pues algunas razones pueden ser:
     
- los enzimas intestinales pueden metabolizar el fármaco antes de que sea absorbido
- el fármaco no se disuelve con facilidad y es expulsado por heces antes de que se     produzca su absorción total
- el ácido del estómago puede destruir parte del fármaco
- el efecto de primer paso hepático, ya visto anteriormente en detalle



6. LAS DIFERENTES VÍAS POR LAS QUE PODEMOS ADMINISTRAR EL FÁRMACO AL PACIENTE

La vía oral. La absorción se produce en el aparato digestivo. Es una vía fácil y segura, que permite la autoadministración de los fármacos por el mismo paciente. En caso de sobredosis, permite eliminar el fármaco antes de que se produzcan efectos. Es la vía más utilizada, y la que usaremos preferentemente. Pero tiene inconvenientes:
es una vía lenta, por lo que no es útil en casos de urgencia (el efecto aparece una media hora después de la administración).
algunos fármacos irritantes provocan náuseas y vómitos, no pueden administrarse por vía oral si hay alimentos u otros medicamentos en el aparato digestivo, puede modificarse la absorción del fármaco (esta es la razón de que la mayoría de los fármacos deban administrarse con el estómago vacío) el ácido del estómago y las enzimas proteolíticas pueden destruir algunos fármacos, por lo que no pueden administrarse por vía oral no puede usarse si el enfermo está inconsciente o presenta vómitos o padece alteraciones de la deglución tampoco en patologías que afecten el intestino delgado, que es donde se produce la mayor parte de la absorción (por ejemplo, alteraciones en la motilidad intestinal, en el flujo sanguíneo intestinal, etc.) cuando hay efecto de primer paso hepático muy importante (que puede destruir el fármaco antes de que haga su efecto) en conclusión, se trata de una vía altamente irregular que está influenciada por numerosos factores (presencia de alimento, interacciones con otros fármacos, etc.)

La vía intravenosa. Se inyecta el fármaco directamente en una vena. Su principal ventaja es la rapidez de acción (el fármaco actuará inmediatamente). Por lo que es muy útil en casos de urgencia. También son sus ventajas:
Permite conseguir niveles muy altos de fármaco en sangre, así como administrar volúmenes muy grandes de líquido. Permite administrar sustancias irritantes, que no podemos aplicar por otras vías porque producirían irritación y necrosis de los tejidos. Se puede controlar la concentración de fármaco en plasma de manera muy precisa si vemos que aparecen reacciones adversas, podemos interrumpir inmediatamente (dejar de inyectar) Por el contrario, sus inconvenientes:
si nos equivocamos en el medicamento que hemos  inyectado, ya no podemos extraerlo (al menos no de forma rápida y simple) las reacciones anafilácticas son mucho más graves que por otras vías al inyectar, podemos provocar una embolia o una infección requiere de personal especializado si la administración es demasiado rápida, puede dar lugar a “shock de velocidad” (un cuadro de hipotensión).
La vía intramuscular. El fármaco se inyecta en un músculo grande, como los glúteos o el deltoides. Se considera una vía rápida, pues el músculo está muy irrigado. Es la más utilizada después de la oral, es la vía alternativa a fármacos que son degradados o se absorben mal por vía oral. Si el fármaco que administramos es irritante, no debe usarse, pues causaría dolor intenso o incluso necrosis. Al pinchar la aguja, debe aspirarse un poco antes de inyectar, para comprobar si hemos pinchado un vaso sanguíneo (por el riesgo de embolia). Debe evitarse también la punción de un tronco nervioso, así como utilizar  demasiadas veces en el mismo punto de inyección (riesgo de fibrosis). En algunos casos, se usa como vía de absorción lenta (formas depot y retard). No debe usarse en ciertos fármacos insolubles a pH fisiológico, pues precipitarían en el músculo al inyectarlos. El vehículo en el que se inyecta el fármaco puede modular la absorción: las preparaciones oleosas se absorben más lentamente que las acuosas. Sus inconvenientes:
Incómoda, dolorosa
Posibilidad de infecciones
Requiere de personal especializado
Posibilidad de irritación y necrosis inducidas por el fármaco; y de lesiones vasculares y nerviosas (por mala técnica de aplicación) si el paciente está en estado de hipoperfusión o shock la absorción puede ser más lenta e incompleta las preparaciones oleosas pueden dar lugar a enquistamientos

La vía subcutánea
Es más rápida que la vía oral pero un poco más lenta que la intramuscular; es muy parecida en sus características a la intramuscular. El fármaco se inyecta bajo la piel y penetra a través de los capilares en la corriente sanguínea. Para aumentar la absorción, podemos aplicar calor o dar un masaje. También se puede utilizar enzima hialuronidasa añadida en el inyectable, que favorece la difusión, aumentando así la velocidad de absorción. Por el contrario, si queremos enlentecerla, añadiremos fármacos vasoconstrictores o aplicaremos frío. Por esta vía se administran preparados de depósito (depot), que emiten lentamente el principio activo a sangre, manteniendo los niveles plasmáticos del fármaco durante mucho tiempo.

La vía sublingual. Es una vía muy rápida, en la que el fármaco se coloca bajo la lengua para ser absorbido a través de la mucosa oral (que es muy fina y está muy irrigada). Además de la rapidez en la absorción, otra ventaja es que evita el primer paso hepático, porque la sangre no pasa por el hígado. Se emplean pequeños comprimidos y soluciones. Como desventajas, el sabor desagradable de algunos fármacos y la posibilidad de que se produzcan irritaciones e incluso ulceraciones si se usa continuadamente esta vía.

La vía respiratoria o inhalatoria. El fármaco es un gas o un líquido volátil que emite vapores, o bien está en forma de aerosol. Al respirarlo o inhalarlo, se absorbe a nivel de la tráquea y del pulmón (se usa por ejemplo para anestésicos generales o antiasmáticos). Algo del fármaco puede quedar en la boca y deglutirse, con lo que puede absorberse y  provocar efectos generales. Suele usarse para fármacos que deban actuar localmente en las vías respiratorias, y es una vía rápida. Como inconvenientes, algunos fármacos pueden producir irritación y broncoconstricción; y los inhaladores y nebulizadores pueden promover el desarrollo de infecciones.

La vía rectal. El fármaco se aplica por el recto y se absorbe en la mucosa rectal. Sus ventajas son que se puede aplicar a enfermos inconscientes o que presentan vómitos, o cuando no se puede aplicar la vía oral porque el fármaco es irritante de la mucosa gástrica o se destruye por vía oral (por el ácido o las proteasas). El efecto de primer paso hepático es pequeño, porque sólo las venas rectales superiores “vierten” su sangre en el hígado, mientras que las medias e inferiores lo hacen en la vena cava inferior, que no pasa por hígado. Su desventaja es que es una vía irregular: la absorción es variable, errática, impredecible. No debe usarse cuando exista diarrea o patologías en la zona, como hemorroides, fisuras, etc. Se considera una vía incómoda, de mala aceptación por parte del paciente, que es preferible evitar si existen alternativas.

Las vías dérmica y transdérmica. En la vía dérmica el medicamento se aplica sobre la piel, de forma tópica, bien sea para su acción local o para su absorción a sangre (vía transdérmica). No hay que confundirlas: en la vía transdérmica o percutánea el destino o lugar de acción del fármaco NO es la piel. En este caso, el fármaco penetra por difusión desde la superficie y alcanza los capilares sanguíneos de las zonas más profundas, pasando a la circulación sistémica.
La vía dérmica vía se ha usado tradicionalmente para tratar las afecciones de la piel, pero también para conseguir una absorción lenta y mantenida de algunos fármacos mediante su absorción transdérmica (por ejemplo, los nitratos para la angina de pecho o la clonidina para la hipertensión). La absorción es más lenta en la piel gruesa (palma de las manos y pies, por ejemplo) que en zonas finas. Si la piel tiene heridas, la absorción resulta acelerada. En la figura, vemos el ejemplo de un parche transdérmico.

Otras vías:
Las vías intratecal, epidural e intraventricular. Se utilizan para hacer llegar el fármaco al SNC en caso de que no sea capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. También para colocar el fármaco en puntos concretos del SNC a concentración elevada. Son vías de gran dificultad técnica, de especialista, y que entrañan riesgos (neurotoxicidad e infecciones del SNC).
· Las vías conjuntival, intranasal, uretral, vesical y vaginal; para acción local sobre estas mucosas.
· La vía intraperitoneal, para diálisis (en insuficiencia renal e intoxicaciones).


6. CLASIFICACIÓN DE LAS VÍAS

Podemos agrupar las principales vías de administración en enterales, parenterales y tópicas.

Las vías enterales son la vía oral, la sublingual y la rectal. Son aquellas en las que la absorción se produce a lo largo del aparato digestivo.

Las vías parenterales son la intravenosa, la intramuscular, la subcutánea, etc. Podríamos decir, aunque no es del todo correcto, que son aquellas en las que el fármaco se inyecta con una aguja (no es del todo correcto porque, estrictamente hablando, parenterales son todas aquellas vías en las que la absorción no es entérica; por ejemplo la vía respiratoria sería una vía parenteral).

En las vías tópicas la aplicación es sobre la piel o mucosas. Son la vía dérmica, inhalatoria, intranasal, etc. La absorción es más lenta e incompleta en la piel que en las mucosas.

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