domingo, 21 de agosto de 2011

TEMA 10 FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

Tema 10  Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo





 
      SNA: Sistema Nervioso Autónomo           M: receptor muscarínico
      SN: sistema nervioso                     N: receptor nicotínico
      GI: aparato gastrointestinal             ACh: acetilcolina


El SISTEMA NERVIOSO coordina y controla las funciones de todos los órganos y sistemas del organismo. El sistema nervioso central está constituido por el cerebro y la médula espinal, los cuales están conectados por dos vías distintas de comunicación con el resto de órganos del cuerpo: el sistema nervioso vegetativo o autónomo y el sistema nervioso somático.

- de la sensibilidad, de los órganos sensoriales (ojos, oído, etc.) y del control del músculo esquelético se encarga el sistema nervioso somático.
- de controlar y coordinar los órganos internos (corazón, pulmón, estómago, intestinos, glándulas, etc.) se encarga el sistema nervioso autónomo (junto con el sistema endocrino).

 La actividad mediada por el SN somático puede ser de carácter voluntario: por ejemplo, podemos levantar un brazo y es una acción voluntaria, está dirigida por nuestra voluntad. En cambio, el SN vegetativo o autónomo es de carácter involuntario: el corazón late independientemente de nuestra voluntad, los movimientos del estómago e intestinos son involuntarios, etc. Es la razón por la que se lo llama “autónomo”: funciona por sí sólo, sin intervención de la voluntad.

El SN autónomo está constituido a su vez por dos subsistemas: el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático.
En el SN Autónomo, siempre hay dos neuronas para alcanzar el órgano inervado: una preganglionar y otra postganglionar. El modelo anatómico que siguen los nervios simpáticos y parasimpáticos es similar: una 1ª neurona que sale de la médula espinal conecta con una 2ª neurona en un ganglio, y la segunda neurona a su vez está conectada al órgano efector. Es decir, hay una conexión o “cable” nervioso entre el órgano interno y la médula espinal, en la que intervienen sólo dos neuronas, que a su vez conectan entre sí a nivel del ganglio nervioso. La primera neurona es la preganglionar, y la segunda la postganglionar.

Los neurotransmisores del SN Autónomo son la acetilcolina y la noradrenalina. La acetilcolina es usada tanto por el SN Simpático como por el SN Parasimpático a nivel de la transmisión nerviosa en el ganglio. Pero las neuronas postganglionares del simpático utilizan casi todas noradrenalina (aunque hay algunas pocas neuronas simpáticas que usan acetilcolina), mientras que las del parasimpático usan como neurotransmisor la acetilcolina.

En resumen:
La Acetilcolina es el neurotransmisor de TODAS las neuronas preganglionares. Se libera en la sinapsis desde la neurona preganglionar y se une a su receptor en la neurona postganglionar.

La Acetilcolina es el neurotransmisor de TODAS las neuronas postganglionares del SN Parasimpático. Se libera en la sinapsis desde la neurona postganglionar y se une al receptor del órgano diana.

La Noradrenalina es el neurotransmisor de CASI TODAS las neuronas postganglionares del SN Simpático (algunas pocas usan Acetilcolina).

La médula adrenal libera adrenalina (80%) y noradrenalina (20%) a la sangre y se considera parte del SN Simpático.

SINÓNIMOS:   Adrenalina = Epinefrina  ;  Noradrenalina = Norepinefrina

Receptores en el órgano efector

Los receptores de los dos neurotransmisores implicados en la inervación autónoma, la acetilcolina y la noradrenalina, son diferentes. Además, cada neurotransmisor puede activar más de un tipo de receptor; y aún dentro de un tipo concreto, existen  subtipos de receptores. Es importante conocer cuáles son los receptores que une cada neurotransmisor, veámoslo.

· Los receptores de la Acetilcolina son de dos tipos: receptores muscarínicos (M) y receptores nicotínicos (N).

· Los receptores de la Noradrenalina son de dos tipos: receptores  y receptores .



Los receptores Nicotínicos están localizados en los ganglios autónomos, la placa motora y la médula adrenal. Es decir, encontraremos un receptor de tipo N en la neurona postganglionar, a nivel del ganglio; en el punto en que el nervio contacta con el músculo que inerva; y en la glándula adrenal del riñón.

Muchos órganos tienen un tipo predominante de receptor. Asimismo, los fármacos que se unen a estos receptores actúan preferentemente sobre uno de los subtipos. Por ejemplo, si nos dicen que un fármaco se une y activa receptores b, nos preguntaremos ¿A qué subtipo de receptor beta se une en realidad? Si se une a receptores b1 seguramente es un fármaco que estimula el corazón, que aumenta la fuerza de contracción del músculo cardíaco (útil para tratar la insuficiencia cardiaca, por ejemplo). Si en cambio se une a receptores b2 relajará el músculo bronquial (o sea, es un fármaco broncodilatador). La terapia farmacológica se basa en la localización en el cuerpo de cada tipo de receptor. Según sea el tipo del receptor al que se une el fármaco, será útil para tratar el órgano que tiene ese receptor particular.

¿Dónde se encuentran localizados los receptores? Cada órgano tiene un tipo particular, o bien tiene varios tipos pero predomina uno de ellos. Por ejemplo, el corazón tiene receptores beta1, mientras que los vasos sanguíneos del músculo esquelético y los bronquios tienen beta 2 y el tejido adiposo tiene beta 3. Si queremos actuar sobre el corazón, usaremos un fármaco que se una a receptores beta1.

Los fármacos se diseñan para que solo puedan unirse a un tipo de receptores. Normalmente nos interesa modificar el comportamiento de un solo órgano cuando administramos un fármaco. Si el fármaco afecta también a otros órganos, esto es un efecto secundario no deseado. Por tanto, interesa que el fármaco sea específico del tipo de receptor presente en el órgano de interés, y que no se una a otros tipos de receptores que pueda haber en otros órganos. Algún que otro fármaco sin embargo sí que se une a más de un tipo de receptor, como el labetolol, que se une a alfa y beta.

Como se fabrican, se almacenan y se utilizan los neurotransmisores: la transmisión sináptica.
Los neurotransmisores son sustancias químicas que se utilizan para la comunicación entre neuronas. Los nervios funcionan en cierto modo como cables eléctricos. Los extremos de estos “cables” (las porciones finales o del extremo del axón de una neurona), contactan con el siguiente cable o axón de la neurona contigua por una estructura especializada llamada sinapsis. La señal “eléctrica” que recorre un nervio (un axón de una neurona) salta o pasa a la siguiente neurona por medio de un neurotransmisor: al llegar la señal eléctrica que recorre la primera neurona a su extremo (a la sinapsis) produce allí la liberación del neurotransmisor (que estaba almacenado en la sinapsis). Esta sustancia difunde a través del corto espacio que separa las dos neuronas y al alcanzar la segunda neurona se une allí a receptores de membrana. La unión a los receptores es la señal que dispara el inicio de un impulso nervioso eléctrico en la segunda neurona.

Podemos resumir diciendo que las señales o impulsos nerviosos viajan por los nervios de dos modos: de forma “eléctrica” para recorrer los nervios; y de forma química, con neurotransmisores, para pasar la señal de una neurona a otra. La primera neurona, que es la que libera el neurotransmisor, se llama neurona presináptica. La segunda, que es la que une el neurotransmisor e inicia un nuevo impulso nervioso, es la neurona postsináptica.

Muchos fármacos actúan sobre el proceso de transmisión sináptica para tratar de influenciar los órganos o procesos controlados por el Sistema Nervioso. Es necesario revisar en algún detalle las fases del proceso de transmisión sináptica, por que son los puntos clave en los que podemos actuar con nuestros fármacos.

 

Transmisión de la señal nerviosa a nivel de la sinapsis (no memorizar):

Paso 1. Síntesis del neurotransmisor. La neurona obtiene su neurotransmisor fabricándoselo mediante una ruta bioquímica.
Paso 2. Almacenamiento. El neurotransmisor recién sintetizado debe almacenarse (en una vesícula) hasta el momento de su uso.
Paso 3. Liberación. Al llegar un potencial de acción al terminal nervioso, el neurotransmisor almacenado se libera en la sinapsis (el contenido de unas pocas vesículas cada vez).
Paso 4. Unión al receptor. El neurotransmisor liberado difunde hasta la segunda neurona y alcanza el receptor.
Paso 5. Terminación de la transmisión. El neurotransmisor liberado debe eliminarse (en otro caso estaría continuamente activando a sus receptores). Puede inactivarse mediante enzimas; o volver a ser recaptado por la neurona que lo liberó; o bien mediante una combinación de ambos procesos.


Los neurotransmisores que utiliza el SNA son: la Acetilcolina, la Adrenalina y la Noradrenalina. Es importante saber como se fabrican, liberan y eliminan,  por que existen fármacos que influyen sobre el SNA actuando sobre estos procesos.

La Acetilcolina se sintetiza a partir de acetil coenzima A (Acetil CoA) y colina. Una vez se ha liberado en la sinapsis y ha iniciado el impulso nervioso en la segunda neurona, es importante eliminarla (porque si no, seguiría iniciando nuevos impulsos nerviosos en la neurona postsináptica). La eliminación de la acetilcolina liberada en la sinapsis se logra destruyéndola con una enzima, la acetilcolinesterasa. Después de que la acetilcolina se ha unido a los receptores postsinápticos, la enzima acetilcolinesterasa “limpia” de acetilcolina la sinapsis y así termina la acción de este neurotransmisor.

La Adrenalina y la Noradrenalina se sintetizan por la misma ruta bioquímica. Esta vía es la siguiente:

   Tirosina  DOPA  dopamina  NoradrenalinaAdrenalina

El efecto de la Noradrenalina se termina predominantemente por recaptación por la neurona presináptica. La noradrenalina se elimina de la sinapsis (una vez ha disparado el impulso nervioso en la segunda neurona) de una manera diferente: es recaptada y vuelta a almacenar por la neurona presináptica que la había liberado. Aunque también existen enzimas que la destruyen, cuantitativamente su efecto es menos importante que el reingreso en la neurona presináptica, que es fundamentalmente lo que elimina la noradrenalina del espacio sináptico.
En algunos tejidos sin embargo la eliminación sí es mayoritariamente por enzimas degradativas. Ocurre sobre todo en el hígado y en el cerebro (aunque en menor grado en este último). Las enzimas que degradan la noradrenalina son la MAO (monoamina oxidasa) y la COMT (catecol-o-metil transferasa). La COMT es especialmente importante en hígado. La MAO tiene dos formas, la MAO A y la MAO B.

Adicionalmente, un segundo proceso tiene lugar para la terminación de la neurotransmisión adrenérgica. En la neurona presináptica existen receptores llamados alfa-2  que, cuando unen la noradrenalina liberada, paralizan la liberación de más noradrenalina desde la propia neurona presináptica.

 


¿Por qué es importante conocer las rutas de síntesis, eliminación del neurotransmisor etc.? Porque son los puntos clave en los que podemos influir en  la transmisión sináptica mediante fármacos. Las siguientes cuestiones nos ayudarán a entender esto:

Cuestión: una determinada patología cursa con un aumento perjudicial de la transmisión nerviosa mediada por Noradrenalina. Queremos diseñar un fármaco para disminuirla. ¿Qué opciones bioquímicas tenemos? Respuesta: 1) Diseñar un fármaco que se una e inhiba una de las enzimas de la ruta bioquímica que sintetiza la Noradrenalina (por ejemplo, un inhibidor enzimático de la enzima que cataliza el paso Tirosina  DOPA). 2) Diseñar un fármaco que se una al receptor de Noradrenalina y lo bloquee, de manera que la noradrenalina no pueda activarlo (es decir, un antagonista del receptor de Noradrenalina).

Cuestión: una determinada patología cursa con una disminución perjudicial de la transmisión nerviosa mediada por Noradrenalina. Queremos aumentarla. ¿Qué opciones bioquímicas tenemos? Respuesta: 1) Dar un precursor de la Noradrenalina al paciente, como la Tirosina o la DOPA, para que aumente la producción de Noradrenalina en la célula nerviosa presináptica. 2) Diseñar un fármaco inhibidor enzimático de la MAO o de la COMT. 3) Administrar Noradrenalina al paciente. 4) Diseñar un fármaco que se una y active el receptor de Noradrenalina (es decir, un agonista del receptor de Noradrenalina). 5) Diseñar un fármaco que inhiba la recaptación de Noradrenalina en la sinapsis.

Cuestión: si tenemos un fármaco que es un inhibidor enzimático de la MAO, y otro que es un inhibidor de la recaptación de Noradrenalina; y queremos aumentar la transmisión de impulsos nerviosos mediada por Noradrenalina en el cerebro ¿Cuál de ellos parece en principio más apropiado? Respuesta: el inhibidor de la MAO, porque este proceso es más importante en cerebro que la recaptación de Noradrenalina.




Como se organiza la inervación autónoma

Muchos órganos internos están inervados tanto por el SN Simpático como por el SN Parasimpático. En casi todos los casos, los efectos del SN simpático y Parasimpático son opuestos entre sí. Por ejemplo, el corazón está inervado por el SN Simpático y también por el SN Parasimpático. El simpático hace ir más deprisa al corazón (estimula la contractibilidad y frecuencia cardiaca), mientras que el parasimpático lo “frena” (disminuye contractibilidad y frecuencia). Ambos actúan a la vez, y el ritmo de trabajo del corazón depende del balance entre los estímulos de uno y otro (si predomina el simpático, el corazón latirá deprisa y al revés).
Los principales órganos inervados por ambos sistemas son el corazón, los ojos y el músculo liso del tracto GI, genitourinal y del tracto respiratorio. Hay órganos inervados solamente por uno solo de los sistemas, sin embargo.

Las respuestas producidas por los estímulos del SN Simpático son de “preparación a la lucha y gasto de energía”, mientras que las del Parasimpático son de “asimilación de energía y descanso”. Esto quiere decir que, si consideramos en su conjunto las respuestas del Simpático, vemos que todas se dirigen a preparar el cuerpo a actividades de lucha o de huída, y a preparar el gasto de energía metabólica, mientras que las del Parasimpático tienen que ver con el reposo y la digestión de alimentos. Se dice también que el SN Simpático es catabólico (que “gasta” energía) mientras que el Parasimpático es anabólico (de asimilación de energía). La evolución ha conducido a dos sistemas de regulación nerviosa independientes bajo estos dos tipos de situaciones fisiológicas contrapuestas.

El SN Simpático controla el músculo liso vascular y regula por tanto la presión sanguínea y la resistencia periférica. El Parasimpático no inerva más que unos pocos vasos, por lo que no tiene influencia significativa sobre la presión sanguínea.

La pupila está controlada por el Sp y el PSp: el Simpático produce dilatación (midriasis) y el Parasimpático contracción pupilar (miosis).

El corazón tiene fundamentalmente receptores beta-1. Si un fármaco es específico de receptor beta-1, su efecto principal será sobre el corazón.

La activación de los receptores beta-2 relaja el músculo liso. Muchos órganos poseen músculo liso: los vasos sanguíneos, las paredes del tubo intestinal, los bronquios y bronquiolos, las paredes de la vejiga urinaria y sus esfínteres, y el útero. Si estimulamos farmacológicamente el receptor 2, obtendremos vasodilatación (porque se relaja el músculo liso del vaso sanguíneo), disminuirá el peristaltismo intestinal, y se relajarán los bronquios (permitiendo un mayor paso de aire a través de las vías respiratorias), la vejiga (permitiendo más capacidad de almacenamiento de orina) y el útero (en el embarazo).

La activación de los receptores alfa causa contracción. Por ejemplo, se contraen vasos sanguíneos del tracto GI, se contraen esfínteres y se contrae la pupila.
Un ejemplo de órgano con más de un tipo de receptor serían los vasos sanguíneos, que tienen receptores alfa-1 (que contraen) y receptores beta-2 (que relajan el vaso).

1. Fármacos colinérgicos

Los fármacos con efectos colinérgicos incrementan la actividad de las neuronas colinérgicas. Son de dos tipos: los que se unen a los receptores de acetilcolina; y los que inhiben la acetilcolinesterasa (la enzima que degrada la acetilcolina). Los receptores de acetilcolina son de tipo Muscarínico (M) o Nicotínico (N).

Los fármacos que actúan sobre los receptores de acetilcolina son los agonistas colinérgicos directos. Algunos son específicos del receptor Nicotínico y otros del Muscarínico.

Los agonistas colinérgicos indirectos actúan por inhibición de la acetilcolinesterasa, incrementando la concentración de acetilcolina en todas las sinapsis colinérgicas.

¿Donde están situados los receptores nicotínicos y muscarínicos? Aquí esta su distribución en el organismo:

Tabla: localización        · Los ganglios autónomos tienen todos N
de los receptores          · Los receptores de la unión neuromuscular son todos N    
colinérgicos         · Todos los demás órganos inervados por el SN Parasimpático tienen receptores M

 (Nota: es muy importante memorizar esta distribución de los receptores, hace mucho más fácil el estudio de los fármacos colinérgicos)

Los receptores muscarínicos están en el órgano que inerva el nervio parasimpático ¿Qué efecto produce la estimulación del receptor? Aquí están los principales:

Cardiovascular          disminuye la frecuencia cardiaca
Respiratorio                 broncoconstricción e incremento de secreciones
Genitourinario               relajación de esfínteres y contracción de la vejiga
Gastrointestinal        relajación de esfínteres, incremento de la motilidad
      Ojo                     contracción de la pupila (miosis)
      Glándulas               estimula la secreción

A la vista de estos efectos, podemos razonar el efecto de un fármaco colinérgico. Por ejemplo, un bloqueante colinérgico muscarínico instilado en el ojo puede servir al oftalmólogo para dilatar la pupila (porque bloqueamos el receptor M y el Parasimpático no puede contraer el músculo liso pupilar). O un agonista muscarínico puede usarse para la retención urinaria (por que contrae la vejiga urinaria y relaja el esfínter que cierra el paso a la orina).
También resulta fácil razonar los posibles efectos secundarios: por ejemplo, sobre el aparato GI, un bloqueante M producirá estreñimiento (por disminuir la motilidad intestinal y cerrar esfínteres) y un agonista M podría provocar diarrea (por estimular la motilidad y apertura de esfínteres).

1.1 Agonistas colinérgicos directos

Dentro de estos fármacos se encuentran dos grupos de sustancias: los esteres de colina, muy similares a la acetilcolina, por lo que se unen al receptor muscarínico; y los alcaloides extraídos de plantas, que no tienen parecido químico con la acetilcolina pero que estimulan igualmente al receptor. Al no tener similitud química, los alcaloides no son metabolizados por la acetilcolinesterasa.



ALCALOIDES        ESTERES
Pilocarpina                  Carbacol
Arecolina                    Acetilcolina
Muscarina                   Betanecol
 
Tabla: Agonistas
colinérgicos directos





El Betanecol se emplea en el tratamiento de la retención urinaria. La retención urinaria es frecuente por ejemplo en pacientes en el período postoperatorio.

La Nicotina es un agonista directo del receptor nicotínico. Se usa en el tratamiento de la adicción al tabaco.

Los efectos adversos son los derivados de la acción muscarínica: sudoración y salivación (incremento de las secreciones de glándulas), alteraciones GI, etc.

1.2 Inhibidores de la colinesterasa

Los inhibidores de la colinesterasa tienen un efecto colinérgico porque esta enzima es la que se encarga de degradar la acetilcolina para finalizar la transmisión del impulso nervioso. Si inhibimos la acetilcolinesterasa, es como si aumentáramos la acetilcolina que se ha liberado en la sinapsis. Su acción será similar a aumentar la liberación de acetilcolina en el terminal nervioso. Como pueden actuar sobre cualquier terminal colinérgica, su efecto es tanto sobre los receptores muscarínicos de órganos internos como sobre los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular.
                 
inhibidores de la colinesterasa efectos sobre M y N
           
Aunque actúan de manera indirecta (por que no se unen al receptor muscarínico), todos estos fármacos inhibidores reversibles de la colinesterasa tienen la misma acción y efectos colaterales que los fármacos muscarínicos (que son agonistas directos del receptor muscarínico).

A continuación, estudiaremos el uso de los agonistas indirectos en la miastenia gravis, patología en la que se pierden los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular (notar que en este caso se trata del receptor N, no del Muscarínico; y que no estamos tratando con el SN Autónomo, sino con el músculo voluntario o esquelético); y también la intoxicación por organofosforados (y el “fármaco” agonista indirecto es en realidad un tóxico, el compuesto organofosforado; y la Atropina, que es un anticolinérgico y se estudia en el apartado siguiente, juega aquí el papel de antídoto).

El Edrofonio se usa en el diagnóstico de la miastenia gravis. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que se pierden progresivamente los receptores de acetilcolina del músculo, por lo que el paciente experimenta debilidad y fatiga. El Edrofonio es un inhibidor de la colinesterasa de acción corta. Esta corta duración de la acción lo hace indicado para el diagnóstico de un paciente con sospecha de miastenia gravis: si el paciente la padece, el Edrofonio le proporcionará un aumento notable (pero transitorio) de la fuerza física.

La Neostigmina y la Piridostigmina se usan en el tratamiento de la miastenia gravis. Actúan igual que el Edrofonio, pero la acción es más duradera, por ello se usan en la terapia y no en el diagnóstico.

La Atropina y la Pralidoxima se utilizan para tratar las intoxicaciones por organofosforados. Los organofosforados son agentes tóxicos que se encuentran comúnmente como pesticidas, por ejemplo. Son inactivadores de la enzima colinesterasa, que actúan por fosforilación (le unen un grupo químico fosfato a la enzima, inactivándola). La atropina es un antídoto porque bloquea el receptor muscarínico, impidiendo que el exceso de acetilcolina se una al receptor. La Pralidoxima en cambio lo que hace es “reactivar” la colinesterasa, promoviendo la eliminación del grupo fosfato.

1.3 Antagonistas colinérgicos
Estos fármacos antagonizan los efectos de la acetilcolina, bien actuando como antagonistas del receptor muscarínico o nicotínico, o bien bloqueando la liberación de acetilcolina.

Los antagonistas muscarínicos son moléculas capaces de unirse al receptor muscarínico de la acetilcolina pero que, al contrario que esta, no desencadenan la respuesta biológica al unirse al receptor. Estos fármacos “compiten” con la acetilcolina por unirse al receptor muscarínico, pero no tienen actividad intrínseca, tan solo “bloquean” el receptor. El más importante o característico del grupo es la atropina.

Todos los antagonistas muscarínicos, como la Atropina, son antagonistas competitivos de la unión de la acetilcolina al receptor muscarínico.



ATROPINA               Tropicamida
IPRATROPIO                       Pirenzepina
ESCOPOLAMINA   Tolterodina
N·butilescopolamina  Trospio
 








Tabla:  Antagonistas
Muscarínicos



Los receptores muscarínicos están en el órgano que inerva el nervio parasimpático ¿Qué efecto produce el bloqueo del receptor? Aquí están los principales:

Cardiovascular          aumenta la frecuencia cardiaca
Respiratorio                 broncodilatación y disminución de secreciones
Genitourinario               retención urinaria
Gastrointestinal        reducción de la motilidad y las secreciones
      Ojo                     dilatación de la pupila (midriasis), visión borrosa
      Piel                     sudor, rubor
      Glándulas                secreciones (“sequedad de boca”)
      SNC                     alucinaciones, aletargamiento, coma

A la vista de estos efectos, es fácil deducir tanto las acciones farmacológicas como los efectos adversos de los antagonistas muscarínicos. Los antagonistas muscarínicos se administran en el preoperatorio para disminuir las secreciones. También se usan para la incontinencia urinaria en pacientes ancianos.  El Bromuro de Ipratropio se usa como broncodilatador en EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y en asma.

La Escopolamina se utiliza para la cinetosis. Además de las localizaciones que hemos visto, también hay receptores M en el Sistema Nervioso Central (que son iguales molecularmente a los receptores parasimpáticos, pero NO son receptores parasimpáticos, sino de neuronas cerebrales). Por su efecto sobre los receptores muscarínicos del SNC, la escopolamina puede evitar los vómitos y el mareo que se producen al viajar por ejemplo en barco (cinetosis).

Efectos colaterales del uso de fármacos colinérgicos
Los agonistas colinérgicos presentan muchos efectos indeseables. Están contraindicados en asmáticos y en pacientes con obstrucción vesical o intestinal:
-                          alteraciones GI (nauseas, vómitos, diarrea)
-                          hipotensión, cefalea
-                          trastornos de la visión
-                          sudoración y salivación excesivas
-                          broncoconstricción y trastornos cardíacos

Los antagonistas colinérgicos también presentan muchos efectos colaterales adversos, que se presentan muy frecuentemente:
-                          sequedad de piel y mucosas
-                          visión borrosa, midriasis, fotofobia
-                          confusión, alucinaciones, excitación o sedación (según el fármaco), convulsiones
-                          taquicardia, palpitaciones

En particular, la intoxicación por sobredosis de anticolinérgicos por administración de gotas oculares es frecuente en niños y ancianos, presentándose un cuadro sintomático que cursa con visión borrosa, midriasis, hipotensión, hipertermia, taquicardia, retención urinaria, desorientación y alucinaciones, entre otros. Nota: se debe aprender a “razonar” estas listas de efectos adversos, en lugar de simplemente memorizarlos.


Resumen: ámbito de actuación de los neurotransmisores del SN Parasimpático y fármacos relacionados

La acetilcolina es el neurotransmisor de todas las sinapsis del Parasimpático (ya sean sinapsis ganglionares o postganglionares), y se une a receptores M del músculo liso, corazón y glándulas exocrinas; y a receptores N de la placa motora. Los fármacos que se unen también a estos receptores N y M son los colinérgicos, y pueden ser agonistas colinérgicos (si al unirse al receptor lo “activan” al igual que lo hace la acetilcolina) o antagonistas colinérgicos (si al unirse al receptor lo “bloquean”, inactivándolo).
Una vez la acetilcolina se ha liberado en la terminación nerviosa y se ha unido al receptor, debe eliminarse (para que cese su efecto) mediante la enzima acetilcolinesterasa. Los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa provocan que la acetilcolina esté más tiempo unido a su receptor: son los agonistas colinérgicos indirectos.

2. Bloqueantes ganglionares
Los fármacos que se unen y bloquean al receptor nicotínico postsináptico de los ganglios del SN Autónomo son de raro uso en clínica y no los veremos. Son los “bloqueantes ganglionares”.

3. Fármacos adrenérgicos

     3.1 Agonistas adrenérgicos. Estos fármacos producen un efecto similar al de la activación del SN Simpático.

La adrenalina y la noradrenalina son los neurotransmisores del SN Simpático. Se unen y activan los receptores adrenérgicos del órgano inervado por el Simpático. Los fármacos cuya estructura química es muy parecida a la adrenalina y la noradrenalina también pueden unirse a estos receptores y producir un efecto idéntico al de la estimulación del órgano por el SN Simpático. Son por tanto agonistas de los receptores adrenérgicos.

La adrenalina producida por la glándula adrenal es un refuerzo a la transmisión simpática. La glándula adrenal, situada sobre el riñón, segrega fundamentalmente adrenalina (la composición exacta es 80% adrenalina y 20% noradrenalina) a la circulación sanguínea. Esta adrenalina llega a través del torrente sanguíneo a todos los órganos, y se suma a la noradrenalina y adrenalina de las terminaciones sinápticas, reforzando su acción.
También existen moléculas capaces de unirse y estimular al receptor, pero que no se parecen químicamente a la adrenalina y la noradrenalina .Como desde el punto de vista de la estructura química la adrenalina y la noradrenalina son catecolaminas, los fármacos agonistas adrenérgicos se clasifican en catecolaminas (los químicamente parecidos) y en no-catecolaminas; y a la adrenalina y noradrenalina se les llama además “catecolaminas endógenas”. Esta clasificación es importante, por que las enzimas que metabolizaban la adrenalina y la noradrenalina, la MAO y la COMT, solo pueden eliminar las estructuras de tipo catecolamina, y no metabolizan a las de tipo no-catecolamina.
También existe otro grupo de fármacos que estimulan los órganos inervados por el SN Simpático, pero no se unen a los receptores, sino que lo que hacen es liberar la noradrenalina que estaba almacenada en sus depósitos celulares. El efecto es el mismo (estimulación del órgano por la noradrenalina liberada) pero no podemos actuar sobre un órgano concreto, porque se liberará noradrenalina de cualquiera de los depósitos presinápticos (provocando estimulación en todos los nervios simpáticos). En cambio, con los fármacos que se unen a receptores si podemos actuar sobre órganos concretos. Por ejemplo, podemos actuar sobre el corazón utilizando un fármaco que estimule solo receptores 1 (que están presentes fundamentalmente en corazón).

Para distinguir los fármacos que se unen a receptores de los que liberan depósitos de catecolaminas, los clasificamos en “agonistas adrenérgicos directos” si se unen a receptores y en “agonistas adrenérgicos indirectos” si liberan noradrenalina.

Resumen: los agonistas adrenérgicos se clasifican

Por la estructura:           Catecolaminas   se metabolizan por MAO y COMT
                            Endógenas
                            Fármacos
No-catecolaminas no metabolizan por MAO/COMT

Por el modo de acción:  Directos         se unen a receptores
Indirectos      noradrenalina





Los receptores adrenérgicos  se encuentran en los órganos inervados por nervios simpáticos.

Recordad que el receptor 2 se encontraba en la neurona presináptica, y su papel era detener la liberación del neurotransmisor. Es decir, no es un receptor del órgano inervado. Sin embargo, el SNC tiene receptores de tipo 2, cuyo papel es distinto (están implicados en la actividad de ciertas neuronas que los poseen).

¿Qué efecto produce la estimulación del receptor? Aquí están los principales:

Cardiovascular          aumenta el gasto cardíaco; aumenta Psanguínea
Respiratorio                 broncodilatación
Genitourinario          contracción de esfínteres y disminución del tono muscular de la vejiga
Gastrointestinal        contracción de esfínteres, disminución del peristaltismo, disminución del flujo de sangre del tracto GI
      Ojo                     dilatación de la pupila (midriasis)
      Piel                    aumento de sudoración (colinérgica)
      SNC                     induce estado de alerta y atención
Hígado                       liberación de glucosa (glucogenolisis)
      Músculo esquelético          aumenta flujo sanguíneo; glucogenolisis
      Tejido adiposo          lipólisis, liberación de ácidos grasos



¿Qué efecto produce el bloqueo del receptor? Aquí están los principales:

Cardiovascular          disminuye la frecuencia cardiaca y la P sanguínea
Respiratorio                 broncoconstricción
Genitourinario               relajación de esfínteres y contracción de la vejiga
Gastrointestinal        relajación de esfínteres, incrementa la motilidad
      Ojo                     contracción de la pupila (miosis)
      Etc.                    …


3.1.1 Agonistas adrenérgicos directos

La adrenalina y noradrenalina activan tanto los receptores a como los b. La noradrenalina tiene menos afinidad por los b2. Estas son las catecolaminas endógenas, pero se han usado también como fármacos. Son especiales en cuanto que activan los dos tipos de receptores, el resto de fármacos en general lo hace sólo sobre a o sólo sobre b. La noradrenalina tiene afinidad sobre a1, a2 y b1, pero poca sobre b2.

Los agonistas adrenérgicos directos, en general, actúan solo sobre un tipo de receptor.
La adrenalina se emplea como fármaco, por vía inhalatoria, intravenosa o subcutánea. Es el medicamento de elección para el paro cardíaco.

La adrenalina constituye el tratamiento de urgencia para el shock anafiláctico. La unión a los receptores a1, b1 y b2 contrarresta las manifestaciones más graves del shock anafiláctico. La hipotensión es revertida por la vasoconstricción inducida por la unión de adrenalina a los receptores b1 de los vasos sanguíneos, sumada al aumento del gasto cardíaco producido por la activación de los cardíacos. El edema de glotis también se ve disminuido por la acción vasoconstrictora 1. La activación de los 2 pulmonares elimina la broncoconstricción.

El uso clínico de los agonistas adrenérgicos se centra en el tratamiento de la parada cardiaca, el shock, el asma, hemorragias, congestión nasal y ocular, parto prematuro, asociados con anestésicos locales y oftalmología.

La Dopamina causa vasodilatación en el riñón y corazón, y activa receptores 1 del corazón. Se utiliza en el tratamiento del shock. La acción 1 incrementa el gasto cardiaco y la vasodilatadora dilata las arterias renal y coronaria, lo que es útil en el tratamiento del shock.

Los fármacos más importantes son:

            Fenilefrina      a1                    descongestionante nasal
            Clonidina        a2  del SNC    disminuye la presión sanguínea (efectos centrales)
            Dobutamina    b1                    incrementa frecuencia y gasto cardiaco
            Isoproterenol  b1 y b2             elimina broncoconstricción
            Albuterol        b2                                         
            Terbutalina      b2                                               


3.1.2 Agonistas adrenérgicos indirectos

Los agonistas adrenérgicos indirectos liberan la noradrenalina de sus depósitos, produciendo efectos diseminados inespecíficos; o bien inhiben su recaptación. Como hemos dicho anteriormente, pueden liberar noradrenalina en cualquier órgano inervado por el SN Simpático, afectando a muchos niveles.

En este grupo se encuentran las anfetaminas, que se han utilizado como drogas de abuso a causa de sus efectos psicoestimulantes. Estos fármacos liberan la noradrenalina almacenada de sus depósitos, por lo que los efectos serán inespecíficos y variados. También es un agonista adrenérgico indirecto la cocaína, pero en este caso el fármaco inhibe la recaptación por parte de la neurona presináptica del neurotransmisor liberado.

La anfetamina y el metilfenidato son estimulantes del SNC que se emplean para tratar la hiperactividad en niños. Los niños hipercinéticos presentan un déficit en la atención que les dificulta el aprendizaje, que puede tratarse con anfetaminas. También son liberadores de noradrenalina los descongestionantes nasales fenilpropanolamina y efedrina.
3.2 Antagonistas adrenérgicos

El SN Simpático puede ser bloqueado a varios niveles: podemos inhibir las señales nerviosas que llegan desde el SNC (bloqueantes centrales), inhibir la liberación de noradrenalina en el terminal nervioso o bloquear el receptor postsináptico (alfa y beta bloqueantes). Los fármacos que bloquean la acción del estímulo adrenérgico son los Simpaticolíticos. Los estudiaremos en base al tipo de receptor (alfa o beta) sobre el que actúen.

3.2.1 Bloqueantes centrales

Los agonistas a2 se usan en el tratamiento de la hipertensión. Aunque llama la atención que son agonistas (en lugar de antagonistas, que es de lo que tratamos en este apartado), los situamos aquí porque existen receptores a2 en el Sistema Nervioso Central que inhiben los estímulos que viajan desde este al SN Simpático, así como la liberación de noradrenalina en el terminal nervioso simpático.

3.2.2 Alfa-bloqueantes

Los alfa-bloqueantes producen vasodilatación, lo que disminuye la presión sanguínea. Como los receptores a1 contraen el músculo liso vascular produciendo vasoconstricción, si los bloqueamos el vaso se relajará, disminuyendo la presión sanguínea.

Los alfa-bloqueantes producen hipotensión postural y taquicardia refleja. Estos efectos adversos son consecuencia directa de la acción principal del fármaco.

Todos los alfa-bloqueantes inhiben reversiblemente al receptor alfa, excepto la fenoxibenzamina, que es irreversible.

Las “azosinas” como la Prazosina, que son antagonistas de los 1, se utilizan en el tratamiento de la hipertensión. Otras “azosinas” son la doxazosina y la terazosina.

3.2.3 Beta-bloqueantes

Los receptores b1 se localizan en el corazón y producen incremento en la fuerza y frecuencia de contracción del corazón. Los receptores b2 se encuentran en el músculo liso del tracto respiratorio y vasos sanguíneos, y producen relajación. Los beta-bloqueantes impedirán que el SN Simpático estimule estos receptores, por lo que provocan una disminución en la fuerza y frecuencia de contracción del corazón, así como broncoconstricción.
                 
Los beta-bloqueantes producen broncoconstricción y pueden ser peligrosos en personas con asma. Recordemos que en el asma se caracteriza principalmente por una dificultad en el paso del aire a través del bronquiolo.
Los beta-bloqueantes se usan para tratamiento de la hipertensión, angina de pecho y arritmias. La angina de pecho es un dolor fuerte en el pecho causado porque el corazón no recibe suficiente sangre para sus necesidades nutricionales, por lo que si bloqueamos los receptores beta-1 disminuyen estas necesidades (porque trabaja menos). También se aplican en otras enfermedades como el glaucoma, migrañas, hipertiroidismo y ansiedad. Los beta-bloqueantes que actúan exclusivamente sobre los receptores b1  cardiacos se llaman beta-bloqueantes cardioselectivos. Este es un grupo de fármacos importante, cuyo representante principal es el propranolo (ojo: el propranolol es no cardioselectivo)..

La “actividad simpaticomimética intrínseca” de algunos beta-bloqueantes consiste en que tienen cierta capacidad de activar al receptor beta (y actuar como agonistas) aunque su acción principal sea bloquear al receptor (actuando como antagonistas). Se debe a que son agonistas poco eficaces, por lo que compiten por la unión al receptor adrenérgico con la noradrenalina/adrenalina, disminuyendo el estímulo simpático.

3.2.4 Bloqueantes alfa y beta

Algunos fármacos, como el labetalol, tienen actividad  y  bloqueante a la vez. No es lo corriente, casi todos los fármacos se diseñan para que se unan a un solo tipo de receptor.

Efectos colaterales de fármacos adrenérgicos

Los efectos indeseables de los agonistas directos son las alteraciones del ritmo cardíaco, accidentes cerebrovasculares (por el incremento en P sanguínea), hipotensión (en el caso del isoproterenol, por su acción beta-2), alteraciones nerviosas y angina de pecho.

Para los indirectos, alteraciones cardíacas y nerviosas y síndrome de dependencia (para las anfetaminas y cocaína).

Los efectos adversos de los simpaticolíticos son los derivados precisamente de la acción primaria del fármaco, la actividad antagonista sobre el receptor adrenérgico. Encontraremos hipotensión postural, cefalea, taquicardia, alteraciones gastrointestinales (por hipermotilidad), etc.

Consideraciones finales
A lo largo de la exposición anterior, hemos omitido o no explicado en detalle ciertos aspectos, de forma deliberada, para evitar complicar su estudio inicial. En este apartado completaremos los aspectos omitidos y excepciones a las reglas anteriores, ofreciendo una visión más completa del sistema nervioso autónomo.

Existen receptores cerebrales adrenérgicos y muscarínicos, que no son del SN Autónomo desde que pertenecen al SN Central, pero que serán afectados  por los fármacos agonistas y antagonistas del simpático y parasimpático, si atraviesan la BHE. Los efectos secundarios tales como excitación, desorientación, somnolencia, alucinaciones, etc. que producen algunos de estos medicamentos (claramente efectos centrales), pueden interpretarse como acciones del fármaco sobre neuronas del SNC con receptores adrenérgicos o colinérgicos.
El SN Simpático usa acetilcolina en algunos de sus terminales nerviosos. Es una excepción, ya que como sabemos la mayoría de nervios simpáticos utilizan noradrenalina y adrenalina. Por ejemplo, las glándulas sudoríparas están controladas por el simpático usando acetilcolina como neurotransmisor. La actividad del simpático emitiendo acetilcolina estimula la transpiración.
El SN Parasimpático promueve las secreciones. La actividad parasimpático promueve la liberación  todo tipo de secreciones de glándulas internas: digestivas (salivación, secreciones gástricas) y pulmonares. Los fármacos colinérgicos también estimulan la transpiración, actuando sobre los receptores M de las glándulas sudoríparas, pero como hemos indicado las neuronas que liberan acetilcolina y estimulan estos receptores pertenecen al simpático.
Los fármacos colinérgicos pueden producir vasodilatación actuando sobre receptores presentes en los vasos sanguíneos, pero se trata de receptores colinérgicos no relacionados con el SN autónomo.
El Simpático dilata la pupila y el Parasimpàtico la contrae, pero lo hacen actuando sobre músculos pupilares distintos. El Sp contrae el músculo radial (receptores alfa-1) produciendo la apertura pupilar, y el PSp contrae el músculo ciliar (receptores M) disminuyendo el diámetro pupilar.
Los receptores nicotínicos del ganglio y de la unión neuromuscular son de dos tipos distintos, NN y NM respectivamente. El ganglio tiene receptores nicotínicos de tipo N y el músculo de tipo M.

Los fármacos colinérgicos más representativos son (no memorizar):

Agonistas muscarínicos                   Betanecol
Antagonistas muscarínicos                      Atropina
Estimulantes ganglionares (agonistas)          Nicotina
Bloqueantes ganglionares (antagonistas)        Trimetafan
Bloqueantes neuromusculares (antagonistas)     d-Tubocurarina, succinilcolina
Inhibidores de la colinesterasa                Neostigmina, fisostigmina

Las glándulas salivares están inervadas tanto por el simpático como por el parasimpático. El simpático media una producción de saliva escasa y espesa, mientras que la salivación mediada por el parasimpático es fluida y abundante. El uso de un anticolinérgico como la atropina puede producir por tanto xerostomía (boca seca).
Los agonistas alfa-2 centrales actúan sobre receptores adrenérgicos alfa-2 que no pertenecen al SN Simpático. La Clonidina, por ejemplo, es un fármaco para la hipertensión que es agonista alfa-2 central ¿Por qué la estudiamos en este tema, si como acabamos de afirmar, no se trata de receptores simpáticos? Porque en último término si que afecta a los nervios simpáticos, ya que las neuronas cerebrales que poseen estos  alfa-2 están precisamente implicadas en la actividad de los nervios simpáticos. Si la clonidina actúa sobre estas neuronas con receptores alfa-2, el resultado es una disminución de los impulsos nerviosos que manda el SN Central a los nervios simpáticos. Darse cuenta también de que, aunque el fármaco es agonista, actúa como si fuese un antagonista simpático (porque disminuye  la actividad simpática).De hecho, su uso principal es como antihipertensivo (tal como actuaría un antagonista simpático alfa-1 que, inhibiendo la vasoconstricción, disminuyese la P sanguínea y fuese por tanto útil para tratar la hipertensión).
El útero, el hígado y el músculo esquelético poseen receptores beta-2 adrenérgicos. El efecto sobre el útero de la estimulación del receptor es la relajación. Sobre el hígado y el músculo esquelético, la estimulación de los beta-2 induce la glucogenolisis (liberándose glucosa a sangre). Si el paciente es diabético, los fármacos adrenérgicos con actividad beta-2 pueden producir hiperglucemia. Por el contrario, el uso de un bloqueante beta-2 en un diabético puede ser perjudicial, causándole una  hipoglucemia: en estos pacientes debe usarse siempre un betabloqueante beta-selectivo. Otros efectos metabólicos del simpático son la descomposición de triglicéridos y liberación de ácidos grasos desde los depósitos de grasa corporal. Todos estos efectos pueden entenderse como acciones encaminadas a la “preparación a la lucha y gasto de energía metabólica”.
Las venas poseen receptores alfa-1; y las arteriolas receptores alfa-1 (en piel, vísceras y membranas mucosas) y beta-2 (en corazón, pulmón y músculo esquelético). Como siempre, los receptores alfa- median la constricción del vaso y los beta-2 su relajación.
Los fármacos y los neurotransmisores naturales tienen distinta afinidad por los receptores adrenérgicos. Por ejemplo, la noradrenalina “prefiere” los alfa-1, alfa-2 y beta-1, pero apenas se une a los beta-2. La adrenalina en cambio, tiene afinidad por todos. Un fármaco agonista adrenérgico, por ejemplo el isoproterenol, posee afinidad por los beta 1 y 2, pero no por los alfa.
Algunos términos equivalentes en farmacología del SN Autónomo:

Simpaticomiméticos = agonistas simpáticos = agonistas adrenérgicos = Adrenérgicos

Simpaticolíticos = antagonistas del simpático = antagonistas adrenérgicos = Antiadrenérgicos

Colinérgicos = agonistas muscarínicos = pasimpaticomiméticos = Muscarínicos

Anticolinérgicos = antagonistas muscarínicos = parasimpaticolíticos = Antimuscarínicos

3 comentarios:

  1. Disculpa me podrías decir de que libro sacaste este tema, esta muy completo y fácil de entender te agradecería pusieras la bibliografía.

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