domingo, 21 de agosto de 2011

TEMA 12 FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


Tema 12  Farmacología del Sistema Nervioso Central

Los fármacos para el Sistema Nervioso Central (SNC) actúan sobre el cerebro y la médula espinal. Se utilizan para tratar enfermedades psiquiátricas, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson, supresión del dolor y la anestesia. A pesar de su amplio uso, el conocimiento de la  acción de estos fármacos es muy limitado. En la actualidad, aún no podemos correlacionar plenamente el efecto de estas sustancias con su mecanismo de acción. El cerebro y la medula espinal son sumamente complejos, y todavía no comprendemos la fisiopatología de estas enfermedades a un nivel suficiente en cuanto a su fisiología y bioquímica fundamental.
Los neurotransmisores del SNC son más numerosos que los del SNA (adrenalina, noradrenalina y acetilcolina). Existen más de una docena ya identificados, y se sospecha que probablemente existen más. Algunos neurotransmisores del SNC son: Dopamina, Serotonina, Adrenalina, Noradrenalina, GABA, Endorfinas, Encefalinas, Acetilcolina, Histamina, etc.

Antes de empezar con los grupos de fármacos, veremos algunos conceptos necesarios en farmacología del SNC.

La Tolerancia consiste en  una adaptación del organismo al fármaco, de manera que, al administrarlo repetidamente, la misma dosis produce un efecto cada vez menor. Es decir, se necesita elevar la dosis para obtener el mismo efecto. La tolerancia cruzada significa que si un individuo se ha hecho tolerante a un fármaco, experimentará tolerancia para los demás fármacos de esa misma clase o grupo farmacológico.

La Dependencia consiste en un conjunto de síntomas y signos (físicos o psíquicos) que experimenta el paciente al retirarle la medicación.

Tolerancia cruzada y dependencia cruzada. Una importante característica de los fármacos sedantes que actúan sobre el SNC, los barbitúricos, las benzodiacepinas y el etanol, son los fenómenos de la dependencia cruzada y la tolerancia cruzada. Estos fármacos pueden producir dependencia y tolerancia con otros fármacos de su mismo grupo. Por ejemplo, si hemos desarrollado tolerancia para una benzodiacepina, la observaremos también si cambiamos a otra benzodiacepina.

1. Hipnóticos y ansiolíticos
La ansiedad es un trastorno psicológico que consiste en un sentimiento de temor que, cuando se acompaña de sudoración, temblor y taquicardia, recibe el nombre de angustia; y cuando se da en forma de crisis repentinas, ataques de pánico. Los fármacos que pueden eliminar estos síntomas son los ansiolíticos.
Los fármacos que inducen el sueño son los hipnóticos. Muchos fármacos tienen actividad hipnótica y ansiolítica a la vez, por lo que los estudiaremos conjuntamente.



BARBITÚRICOS    BENZODIACEPINAS        OTROS

TIOPENTAL             DIAZEPAM                          BUSPIRONA
FENOBARBITAL    CLORDIACEPÓXIDO        zolpidem
PENTOBARBITAL  LORAZEPAM                      secobarbital                                         ALPRAZOLAM                   zolpidem

 
 



TABLA: hipnóticos
y ansiolíticos.


Barbitúricos
Son depresores del SNC, que actúan sobre el receptor del neurotransmisor GABA. El GABA es un neurotransmisor inhibidor del SNC. Fueron muy utilizados hasta los años 70 como sedantes e hipnóticos, pero están obsoletos debido a los problemas de dependencia que originan y a los efectos potencialmente fatales de las sobredosis.

Los barbitúricos se clasifican por la duración de su acción. Así, tenemos barbitúricos de acción larga o prolongada, como el fenobarbital, cuyos efectos duran días; de acción rápida o corta, como el pentobarbital y el secobarbital, que duran horas; y de acción muy rápida o ultracorta, como el Tiobarbital, cuyo efecto dura sólo unos minutos. La duración de la acción está relacionada con la vida media eficaz.

Los barbitúricos producen, según la dosis, sedación, hipnosis, coma y finalmente muerte. Según queramos un efecto sedante o hipnótico, variaremos la dosis. Si intencionalmente o por error se produce la sobredosificación, puede producirse un coma e incluso el paciente puede morir (por parálisis cardiorrespiratoria).

Los barbitúricos son potentes inductores de los enzimas P-450 del hígado. Cualquier otro fármaco que administremos después (y que se degrade por esta misma vía) disminuirá sus niveles en plasma y/o su vida media debido al incremento en la actividad de la vía de los citocromos P-450.

Los barbitúricos crean tolerancia y dependencia física y psíquica. Si los retiramos bruscamente, pueden producir ansiedad, nauseas y vómitos, convulsiones, hipotensión,  psicosis e incluso el paciente morir (colapso cardiovascular).

En la actualidad se usan fundamentalmente en anestesia y epilepsia. Los barbitúricos fueron muy utilizados en el pasado para tratar la depresión y la ansiedad, pero han sido desplazados por las benzodiacepinas.

Benzodiacepinas
Las Benzodiacepinas actúan también sobre la transmisión GABAérgica: se unen al receptor GABAA y promueven la afinidad por su neurotransmisor, el GABA.

Las Benzodiacepinas tienen efecto ansiolítico, anticonvulsivante, miorrelajante, hipnótico y sedante. En este apartado nos interesa su acción como sedantes y ansiolíticos, pero tienen aplicación también por la acción hipnótica (se usan como inductores del sueño), para la epilepsia (por su acción anticonvulsivante), como relajantes musculares, etc. Pero los principales usos terapéuticos de las benzodiacepinas  son el tratamiento del insomnio, la ansiedad y la epilepsia. El Valium® es el diazepam, y se utiliza como ansiolítico y como miorrelajante.

Las Benzodiacepinas son los fármacos más utilizados en el tratamiento de la ansiedad. Son el grupo de ansiolíticos más utilizado, tanto por su efectividad como por su seguridad.

Las Benzodiacepinas reducen la ansiedad y producen sedación. No sólo se usan como ansiolíticos, algunas también se utilizan en la epilepsia y en la inducción de la anestesia. El Diacepam y el Lorazepam se usan en el tratamiento de la epilepsia. El Clordiazepóxido en el tratamiento del alcoholismo. Pero el uso principal de las Benzodiacepinas es el tratamiento de la ansiedad, siendo el Alprazolam una de las más utilizadas.

El Flumazenilo es un antagonista que se usa en el tratamiento de la intoxicación por Benzodiacepinas y para revertir la sedación tras la anestesia. El Flumazenilo es un antagonista competitivo de las Benzodiacepinas. Se utiliza cuando es necesario eliminar la sedación del paciente: para combatir una sobredosis de benzodiacepinas o para revertir los efectos sedantes después de terminar la intervención quirúrgica.

Las Benzodiacepinas pueden causar dependencia física y psíquica.
Cuando se retira la medicación con Benzodiacepinas, el paciente puede sufrir ansiedad, confusión y nerviosismo, especialmente con las de vida corta (con las de acción prolongada también, pero las reacciones adversas no son tan severas). Se deben dejar de administrar poco a poco, con una pauta posológica de retirada, para evitar la aparición de estos efectos.

Otro efecto colateral es la amnesia anterógrada: cuando el paciente se está medicando con benzodiacepinas, se olvida de acontecimientos recientes. A veces también tienen lugar efectos paradójicos cuando se utilizan para tratamiento de la ansiedad: euforia, excitación, insomnio, incremento de la ansiedad, etc. Se debe retirar la medicación con benzodiacepinas en estos casos.

Buspirona
Este fármaco también se usa en el tratamiento de la ansiedad, pero no es una benzodiacepina. Tiene menos efectos colaterales que estas, y prácticamente no induce sedación. Otra ventaja es que no produce dependencia. A diferencia de las anteriores, no actúa inmediatamente, si no que se tiene que administrar durante varias semanas para que produzca un pleno efecto terapéutico. La Buspirona es un ansiolítico no benzodiacepínico que no produce dependencia ni sedación.


2. Opiáceos

Los narcóticos opiáceos son fármacos que disminuyen la percepción del dolor. Son moléculas que se unen a receptores del SNC llamados (mu), (kappa) y (delta). Las moléculas naturales endógenas que se unen a estos receptores son las encefalinas y endorfinas, cuya misión es inhibir el dolor. Los opioides, al unirse a estos receptores, mimetizan la acción de las endorfinas y encefalinas endógenas que suprimen el dolor. La mayoría de acciones de los narcóticos se deben a su efecto sobre los receptores .
Según sea su efecto sobre estos receptores, podemos clasificar los narcóticos en tres grupos: agonistas, antagonistas y agonistas-antagonistas mixtos.

1. Agonistas
El prototipo de los agonistas es la Morfina. Para entender los efectos de los narcóticos, hay que estudiar los efectos de la morfina, que es el fármaco prototipo del grupo. Los demás fármacos del grupo tienen efectos similares a los de la morfina.

Veamos las principales acciones farmacológicas de la morfina (importante, memorizarlas bien):

Sobre el SNC: la morfina produce sedación, euforia y sensación de bienestar; a veces induce un estado de indiferencia en el paciente. A dosis altas, es un depresor del SNC y puede causar sueño profundo y coma. Tiene también una efectiva acción antitusígena, pero no se usa para tratar la tos debido a todos los demás efectos que produce sobre el SNC. Produce una inhibición del dolor muy potente, suprime el dolor visceral, profundo. Se debe a su acción agonista sobre los receptores . Puede producir náuseas.
Sobre el aparato respiratorio: produce depresión respiratoria, enlentece el ritmo respiratorio.
Sobre el tracto GI y aparato genitourinario: provoca estreñimiento y retención urinaria, porque deprime la motilidad intestinal y aumenta el tono muscular de los esfínteres.
Sobre el ojo: produce miosis intensa, es un signo típico de la intoxicación con opiáceos (pupilas de “punta de alfiler”).
Sobre el sistema cardiovascular: a dosis terapéuticas no tiene efectos significativos, aunque si la dosis es alta puede producir taquicardia.


Los efectos principales de la morfina son la insensibilidad al dolor (analgesia), euforia, somnolencia y sedación, depresión respiratoria, náuseas y vómitos, espasmo del músculo liso del tracto GI y aparato genitourinario, supresión de la tos y pupilas en punta de alfiler. Puede provocar estreñimiento y espasmos musculares dolorosos, por su acción sobre el músculo liso GI. También produce espasmo del músculo liso del tracto biliar. Es frecuente la aparición de náuseas con las primeras dosis, por lo que se administran antieméticos concurrentemente. Las pupilas en punta de alfiler es un signo clásico que el médico de urgencias busca en el paciente para saber si se trata de una intoxicación por opiáceos (heroína).

El conocimiento de estas acciones farmacológicas principales de la morfina nos sirve de “modelo” para el resto del grupo. Por ejemplo, la morfina puede suprimir la tos, pero no se emplea como tal por sus otros efectos. Se usa en su lugar la codeína, que sólo tiene una doceava parte de la potencia analgésica de la morfina. La Petidina en cambio es tan potente como la morfina, pero se emplea para el dolor del parto porque es una situación en la que se requiere una rápida acción. Al ser más liposoluble, la petidina pasa más rápidamente la BHE, con lo que la acción es más rápida que con la morfina. Asimismo, la duración de la acción es más corta que la de la morfina, lo cual es otra ventaja en esta situación particular.

Los opiáceos son utilizados fundamentalmente para suprimir el dolor, por lo que todas las demás acciones farmacológicas adicionales serán los efectos secundarios indeseados que acompañarán a la acción terapéutica del fármaco (por ejemplo, el estreñimiento, debido al aumento del tono de esfínteres y supresión de la motilidad intestinal). Sin embargo, algunos fármacos opiáceos se utilizan para obtener alguno de estos efectos, como por ejemplo la loperamida, que se usa como antidiarreico.

La depresión respiratoria es el efecto adverso más grave de los opiáceos. Es la causa más frecuente de muerte por intoxicación con opiáceos.

Los opiáceos producen adicción y tolerancia física y psíquica. Las drogas de abuso más importantes son narcóticos opiáceos.

Los opiáceos se usan en el tratamiento del dolor intenso, tanto agudo como crónico. Los usaremos en el postoperatorio, en cáncer, traumatismos, infartos, etc. Hay que esperar a conocer la causa del dolor, porque la administración del narcótico puede dificultar establecer la etiología. Empezaremos con dosis bajas, que iremos subiendo según el paciente lo necesite, hasta conseguir calmarle el dolor. Otro uso de los narcóticos es el edema agudo de pulmón (porque reducen la congestión pulmonar).

La Codeína se usa como antitusígeno y para suprimir el dolor. Muchos jarabes para la tos contienen codeína. Es un analgésico mucho menos potente que la morfina. Suele producir estreñimiento.

La Heroína es un profármaco de la morfina: es más liposoluble que la propia morfina, por lo que cruza fácilmente la BHE y una vez en el SNC se transforma en morfina. Es una droga de abuso.

La Meperidina es menos potente que la morfina, y menos espasmogénica. Se usa en obstetricia porque, al contrario que la morfina, no produce una depresión respiratoria importante en el feto. El difenoxilato y la loperamida derivan de la meperidina y se usan para la diarrea, ya que no atraviesan la BHE, por lo que no producen sedación ni dependencia.

El Fentanilo se usa en la anestesia porque es 80 veces más potente que la morfina, pero tiene una duración de la acción más corta.

La Metadona se usa en el tratamiento de pacientes adictos a narcóticos. Los efectos son los mismos que los de la propia heroína o morfina, pero se administra por vía oral y tiene una duración de la acción mucho más larga que la morfina. Estas cualidades hacen de la metadona un buen fármaco sustitutivo de la heroína (porque no es necesario administrar nuevas dosis cada poco tiempo ni inyectarla, eliminando los riesgos de contagios por agujas, etc.).

2. Antagonistas
Los antagonistas de los opioides se utilizan para revertir los efectos de un agonista administrado con anterioridad. No se emplean por sí solos. La naloxona es el fármaco de elección para revertir los efectos de una sobredosis de narcóticos. Es un antagonista del receptor opiáceo.

3. Agonistas-antagonistas mixtos
Este grupo tiene una acción especial, actúan como agonistas o como antagonistas según las circunstancias:
-          cuando se dan solos, actúan como agonistas
-          cuando se dan después de haber administrado un agonista, revierten los efectos del agonista, es decir, en este caso actúan como antagonistas
Un fármaco con este tipo de acción mixta es la pentazocina. La Pentazocina administrada sola produce efectos similares a la morfina. Cuando se administra con la morfina, reduce los efectos de esta y puede desencadenar un síndrome de abstinencia. Es decir, si estamos administrando morfina al paciente y ahora le damos morfina + pentazocina, puede experimentar un síndrome de abstinencia a pesar de que no le hemos retirado la morfina (debido al efecto antagonista de la pentazocina).

3. Antiparkinsonianos
El Parkinson es una enfermedad degenerativa progresiva del SNC, en la hay una pérdida de las neuronas dopaminérgicas del sistema extrapiramidal (las que utilizan como neurotransmisor la dopamina). Estas neuronas participan en el mantenimiento de la coordinación de los movimientos, por lo que el paciente de Parkinson está afectado de temblores, lentitud de movimientos, rigidez muscular, alteraciones del equilibrio, etc. Según progresa la enfermedad, el paciente queda finalmente inmovilizado.
El neurotransmisor dopamina tiene efectos inhibidores, y el neurotransmisor acetilcolina tiene efectos estimuladores. En el cerebro sano ambos tipos de neurotransmisión, excitadora e inhibidora, coparticipan equilibradamente en el normal funcionamiento del sistema extrapiramidal, para que lleve a cabo su función en la coordinación motora. En el cerebro pankinsoniano sin embargo se ha perdido el equilibrio entre la excitación y la inhibición, porque hay menos neuronas dopaminérgicas.

Los fármacos Antiparkinsonianos tratan de reestablecer este equilibrio, utilizando agonistas de la dopamina, o administrando la propia dopamina, o bien utilizando inhibidores del receptor colinérgico de la acetilcolina:

1. Terapia con agonistas dopaminérgicos
2. Terapia de reemplazo con dopamina
3. Terapia anticolinérgica


1. Agonistas Dopaminérgicos

Aunque hay poca dopamina, al haber disminuido el número de neuronas que la utilizaban como neurotransmisor, los receptores de la dopamina en otras neuronas siguen estando presentes y funcionales, por lo que podemos sustituir la dopamina por estimulación con un agonista del receptor dopaminérgico. La Bromocriptina y la Pergolida son agonistas dopaminérgicos directos.

O bien podemos inhibir la enzima MAO-B, que es la que degrada la dopamina en el SNC, para que la que aún queda tenga un efecto más intenso; en este caso el fármaco inhibidor enzimático será un agonista pero indirecto.

La Selegilina es un inhibidor de la MAO-B que degrada la dopamina y actúa como agonista dopaminérgico indirecto.

2. Dopamina

La dopamina no puede atravesar la BHE, por lo que no podemos utilizarla como fármaco directamente. Lo que se hace es dar otra molécula que sea un precursor metabólico de la dopamina, pero que si pase la BHE. Una vez en el SNC, el precursor aumentará la síntesis de dopamina. La Levodopa es un precursor metabólico de la dopamina que atraviesa la BHE.

Existe un problema con la levodopa. Una parte del fármaco se convierte en dopamina antes de pasar la BHE, causando efectos secundarios, ya que existen receptores dopaminérgicos que no pertenecen al SNC. Se debe a una enzima, la dopamina descarboxilasa, que convierte la levodopa en dopamina por descarboxilación. Para evitarlo, se utiliza un inhibidor de la dopamina descarboxilasa, la carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica y evita que la levodopa se convierta en dopamina antes de llegar al SNC. La Carbidopa reduce el metabolismo periférico de la levodopa y aumenta la cantidad de levodopa que accede al SNC. Ambos fármacos se usan en combinación en el tratamiento del Parkinson.

3. Anticolinérgicos

Las neuronas colinérgicas están funcionando “en exceso” por la carencia de neurotransmisión dopaminérgica inhibidora, por lo que una terapia antiparkinsoniana menos frecuente que las anteriores es la administración de antagonistas de receptores colinérgicos de tipo M (Muscarínicos) del SNC. La orfenadrina y la benzatropina son los más usados. ¿Cuáles serán sus efectos secundarios? Los propios de antagonistas colinérgicos: sequedad de boca y mucosas, confusión y retención urinaria.


4. Neurolépticos

Estos fármacos se llaman también antipsicóticos, antiesquizofrénicos o tranquilizantes mayores. Aunque no pueden curar al paciente, si que reducen la gravedad de los síntomas, permitiéndole una mejor calidad de vida.

Entre las enfermedades que se tratan con neurolépticos, destaca la esquizofrenia. Es un trastorno que se caracteriza por la aparición de alucinaciones, delirios, pensamiento confuso y desordenado, paranoia, etc. Se dice que esta patología tiene síntomas o manifestaciones “positivas” (alucinaciones, agitación), y “negativas” (catatonia, anedonismo, carencia de afectividad, etc.).

Existen dos grupos de neurolépticos: los “clásicos”, que son los primeros y más antiguos, y que se llaman neurolépticos típicos; y los neurolépticos atípicos, que son fármacos nuevos. Los típicos son todos bloqueantes de receptores de dopamina del SNC, y en consecuencia aparecen los llamados síntomas extrapiramidales, que son efectos adversos serios relacionados con desórdenes del movimiento. Los neurolépticos atípicos producen un bloqueo más moderado del receptor dopaminérgico (son más potentes bloqueantes del receptos serotonérgico) y en consecuencia producen menos efectos extrapiramidales.

La mayoría de fármacos que hemos visto hasta ahora tenían una acción que podemos calificar de “simple”: se unían a un solo tipo de receptor, y lo activaban o bloqueaban según fueran agonistas o antagonistas. En cambio ahora estamos ante situaciones fisiológicamente “complejas”: alteraciones de las funciones cerebrales superiores, como la esquizofrenia, la psicosis maníaco-depresiva y otras enfermedades psiquiátricas graves. En ellas están afectados los niveles de muchos neurotransmisores del SNC: la dopamina, acetilcolina, serotonina, noradrenalina, etc. Los fármacos neurolépticos son moléculas que afectan a muchos receptores, fundamentalmente son antagonistas del receptor de la dopamina, pero también afectan a otros como los de la histamina, los receptores , los muscarínicos y el receptor 5-HT2A.

Los neurolépticos son bloqueantes dopaminérgicos, pero tienen también efecto -bloqueante, antagonista muscarínico, antagonistas de la histamina y también bloquean el receptor 5-HT2A. Son neurolépticos típicos muy utilizados la clorpromazina y el haloperidol; y entre los atípicos la clozapina.

Los efectos colaterales de los neurolépticos son los derivados de sus acciones sobre estos receptores. Son fáciles de predecir los efectos secundarios si conocemos a que receptores se une un determinado neuroléptico: la acción antimuscarínica producirá sequedad de boca y mucosas, retención urinaria, visión borrosa, etc.; la acción -antagonista producirá hipotensión ortostática; la acción anti-H1 inducirá sedación, etc. Los efectos adversos sobre el sistema motor extrapiramidal (red neuronal que se encarga del control y coordinación de los  movimientos) son característicos de la medicación con neurolépticos.

Algunos neurolépticos tienen otros efectos adversos importantes particulares, distintos a los relacionados con estos receptores: disrritmias graves, incluso fatales; agranulocitosis; disfuncionalidad sexual, etc.

Los neurolépticos tienen efectos sedantes y reducen las reacciones a estímulos externos. A los pocos días del tratamiento, los trastornos del sueño se normalizan, y desaparecen la agitación y las conductas agresivas en los pacientes; pero las funciones intelectuales permanecen intactas.

Los neurolépticos se clasifican en neurolépticos convencionales o “típicos” y en neurolépticos atípicos. Los neurolépticos típicos son más problemáticos, porque bloquean los receptores dopaminérgicos del SNC provocando efectos adversos extrapiramidales. Los atípicos producen en cambio un bloqueo más intenso de los receptores serotonérgicos pero más débil en los dopaminérgicos, con lo que el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales disminuye mucho.

Los neurolépticos típicos se clasifican en neurolépticos de baja, media y alta potencia. No tiene que ver con su efectividad para tratar la enfermedad (uno de baja potencia puede ser tan efectivo como antipsicótico como uno de alta), sino con la dosis empleada, que es mayor en los de baja potencia. ¿Por qué distinguirlos entonces? Pues porque los efectos adversos de cada grupo si son similares. Los de baja potencia tendrán efectos adversos similares entre ellos, que son diferentes a los de media o alta.

Neurolépticos típicos

Los neurolépticos típicos, como la Clorpromazina y el Haloperidol,  producen efectos extrapiramidales, como parkinsonismo, acatisia y discinesia tardía. El más importante es la discinesia tardía, por ser irreversible. Cuanto más potente es el neuroléptico, mayores son los efectos extrapiramidales.


Neurolépticos atípicos

Los neurolépticos atípicos, como la Clozapina, reducen tanto los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia, con muy pocos efectos colaterales extrapiramidales. La carencia de este efecto indeseado es una gran ventaja respecto a los neurolépticos típicos.

La Clozapina no tiene efectos extrapiramidales pero puede causar una agranulocitosis que puede ser mortal. Es necesario monitorizar los niveles de glóbulos blancos regularmente a los pacientes tratados con clozapina. Existen fármacos nuevos que parece que no causan agranulocitosis.

El síndrome neuroléptico maligno. Es un efecto adverso grave de la medicación con neurolépticos, que puede llegar a ser mortal. Aunque en principio puede ocurrir con cualquiera de ellos, es más probable con los principios activos más potentes, especialmente a dosis altas y por vía parenteral. Hay que avisar al médico inmediatamente. La mortalidad es elevada (10-20%). Los síntomas pueden persistir más de una semana después de la interrupción del tratamiento neuroléptico.


El síndrome neuroléptico maligno es un efecto adverso raro, pero muy grave (potencialmente mortal) de la medicación con neurolépticos. Cursa con estupor, catatonia e inestabilidad del SN autónomo.

Discinesia tardía: movimientos involuntarios de las mandíbulas, de la lengua, labios, etc.
Acatisia: “incapacidad para permanecer quieto, sin moverse”. Los pacientes “no pueden estar sentados ni cinco minutos sin sentir la necesidad imperiosa de levantarse y andar”, de “moverse”. Además, el poco tiempo que permanezca sentado moverá nerviosamente las manos y pies.

5. Antiepilépticos
La epilepsia es una enfermedad crónica. Se caracteriza por ataques periódicos o crisis epilépticas que se originan por una actividad exagerada (“descargas”) de un grupo de neuronas (el foco epileptógeno) que se propaga por el resto del cerebro. Existen varios tipos de epilepsias: el ”gran mal”, en el que el paciente experimenta convulsiones y pérdida de conciencia; el “pequeño mal”, en el que hay una pérdida de conciencia de sólo unos segundos, pero no convulsiones; la epilepsia psicomotora; y la epilepsia focal. El diagnóstico y selección subsiguiente de los medicamentos es importante: cada fármaco es selectivo frente a un tipo o tipos de epilepsia. Por ejemplo, la fenitoina sirve para tratar las de tipo tónico.clónico  y epilepsias parciales, pero no las crisis de ausencias.

Los fármacos más importantes en el tratamiento de la epilepsia son la Fenitoína, la Carbamazepina, la Etoxusimida y el Valproato. Otros antiepilépticos que son de uso relativamente nuevo son el Fenobarbital, la Primidona y el Clonazepam.

6. Antidepresivos
Los medicamentos de este grupo tienen en común que son fármacos que aumentan los niveles de serotonina o noradrenalina en la sinapsis. El mecanismo más habitual es la inhibición de la recaptación del neurotransmisor. Otros mecanismos menos frecuentes son la inhibición de la degradación enzimática del neurotransmisor o el aumento de su liberación. Los clasificaremos en cuatro clases: heterocíclicos, IMAOs, IRS y “otros antidepresivos”.
Por último, estudiaremos también el trastorno bipolar, por tratarse de una patología caracterizada por alternancia de estados de depresión y euforia.

                                        
IRS             Heterocíclicos  IMAO           Otros

FLUOXETINA  DESIPRAMINA FENELZINA         TRAZODONA
Sertralina        IMIPRAMINA  Tranilcipromina   Venlafaxina
Paroxetina        Doxepina          Fenelzina         Bupropion

TABLA: Fármacos antidepresivos comunes   

1. Fármacos para la depresión

La depresión es un trastorno afectivo. Se caracteriza por tristeza profunda, pesimismo, agitación, autodesprecio y lentitud de las funciones mentales. El 10-15% de los pacientes intentan el suicidio.

Los más utilizados son los antidepresivos tricíclicos. El nombre se debe a que en su estructura química aparecen tres heterociclos de carbono, aunque algunos fármacos de esta familia no llegan a tener los tres ciclos. Por lo que es más conveniente el nombre de “Heterocíclicos” para este grupo de antidepresivos. Por ejemplo, son antidepresivos tricíclicos la Amitriptilina, la Doxepina y la Imipramina. Estos fármacos potencian los niveles de neurotransmisores en el SNC (dopamina, NA y 5-HT). Mejoran el estado de ánimo y facilitan el sueño. Son potentes antagonistas colinérgicos muscarínicos, de lo que derivan sus efectos indeseados (sequedad de boca y mucosas, taquicardia, visión borrosa, retención urinaria, etc.). También presentan débil actividad como antagonistas de los receptores alfa-1 y de los H-1. De ahí sus otros efectos secundarios: sedación (por bloqueo de los H-1) e hipotensión (por el bloqueo alfa-1).En pacientes mayores es frecuente la aparición de hipotensión ortostática, mareos y temblores. En sobredosis, se presenta toxicidad cardiaca grave (a veces mortal), delirio y psicosis.

Los inhibidores de la MAO  (IMAOs) aumentan los niveles de NA y serotonina, al impedir la degradación de estos neurotransmisores. Tienen más efectos secundarios, por lo que solo se usan si fallan los tricíclicos.



Los inhibidores de la MAO pueden causar una crisis hipertensiva fatal. Los pacientes que toman estos fármacos deben evitar alimentos ricos en Tiramina (vinos, quesos curados, chocolate, caza, etc.). La Tiramina es una sustancia presente en algunos alimentos que promueve la liberación de noradrenalina de los nervios simpáticos. Es degradada por la MAO presente en el hígado e intestino, por lo que en condiciones normales la Tiramina que ingerimos no llega a producir este efecto. Pero si hemos administrado un fármaco inhibidor de la MAO, puede producirse una liberación masiva de noradrenalina que cause una estimulación excesiva del corazón y una vasoconstricción masiva. El resultado es un aumento grave de la presión sanguínea, una crisis hipertensiva, cuyos síntomas serán: dolor de cabeza, palpitaciones, taquicardia, nauseas y vómitos. Se requiere atención médica inmediata.

Los inhibidores de la Recaptación de Serotonina (IRS) son un grupo de reciente introducción y muy amplio uso. Se utilizan para la depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de la alimentación, ataques de pánico y trastornos psicológicos leves. Son tan efectivos como los tricíclicos, pero no producen sedación, hipotensión o efectos anticolinérgicos. Las sobredosis no producen cardiotoxicidad ni son tan graves como las de los tricíclicos.

Existen además algunos fármacos antidepresivos que no encajan en ninguna de las categorías anteriores, como la venlafaxina, el bupropion, trazodona, etc.

2. Fármacos para el desorden bipolar

Los pacientes con desorden bipolar atraviesan sucesivamente por fases de euforia y depresión; los fármacos utilizados aquí tratan de reducir la frecuencia y la gravedad de las fluctuaciones en el estado de ánimo del paciente.
El fármaco más importante en desorden bipolar es el Litio. Es el más utilizado. Sin embargo, existen otros fármacos eficaces, como la carbamazepina, el valproato (anticonvulsivantes). El Litio, la Carbamazepina y el Valproato son los fármacos útiles para tratar el desorden bipolar.
El litio es un fármaco de bajo índice terapéutico, lo que implica que debe monitorizarse periódicamente el nivel en plasma al paciente que está bajo tratamiento crónico. También se ha asociado a hipotiroidismo y a diabetes insipidus nefrogénica, pero estos trastornos cesan al dejar de tomar la medicación (son reversibles). El Litio tiene bajo índice terapéutico y frecuentemente da lugar a reacciones adversas, si alcanza niveles demasiado elevados en plasma.

7. Anestésicos locales

Los anestésicos locales son sustancias que impiden la sensación de dolor, al bloquear la conducción nerviosa de los nervios que portan los estímulos dolorosos al SNC. Suprimen de forma reversible la sensibilidad dolorosa en zonas localizadas del organismo. Una vez eliminado el anestésico, el nervio recupera su plena funcionalidad sin sufrir daño o alteración.

El anestésico local debe permanecer en la zona de aplicación, sin pasar rápidamente a la sangre (absorción sistémica). Si esto ocurre, podemos tener efectos perjudiciales derivados de la toxicidad del anestésico. Los efectos adversos de los anestésicos locales derivan de la absorción y paso rápido a sangre de parte del fármaco. Para reducir la absorción del anestésico, a veces los asociamos con adrenalina o noradrenalina (porque producen vasoconstricción à la absorción a sangre será menor si el flujo sanguíneo local está más reducido).

¿Cómo funcionan los anestésicos locales? Pues son bloqueantes de los canales  de Na+ de la membrana plasmática de la célula nerviosa. El movimiento de iones sodio a través de la membrana está implicado en la excitación eléctrica del nervio, de manera que el anestésico bloquea la transmisión del impulso nervioso.

· La Bupivacaína se utiliza en el postoperatorio, traumatología y odontología. Es muy potente y de larga duración, pero puede producir cardiotoxicidad.
· La Lidocaína, que aunque es un anestésico local y de los más utilizados, se usa también por vía IV como antiarrítmico.
· La Cocaína es un anestésico local efectivo, aparte de una droga de abuso. Se encuentra en forma de polvo: hay que preparar una disolución cuando se va a utilizar.
· La Procaína se usa en anestesia local en infiltración por dolor asociado a heridas, cirugías menores y/o quemaduras, y anestesia espinal
                           LIDOCAÍNA         COCAÍNA
   TABLA: anestésicos locales   Prilocaína        Benzocaína
                             Tetracaína        Mepivacaína
                             BUPIVACAÍNA Procaína

Los anestésicos locales se emplean según diferentes técnicas de aplicación: directamente sobre la piel, inyectándolos en un tejido superficial (infiltración local), inyectándolos en las proximidades de un nervio (bloqueo nervioso), en la médula espinal (anestesia espinal), etc. Cada anestésico local se emplea sólo con algunas de estas técnicas de aplicación. Por ejemplo, la cocaína es apropiada para uso tópico y oftálmico, pero no la usaremos para bloquear un nervio.

En general, distinguimos dos tipos de aplicación: tópica y por inyección. En ambas se puede producir toxicidad si el anestésico pasa rápidamente a sangre, pero la aplicación por inyección (infiltración, epidural, bloqueo de tronco nervioso, etc.)  tiene mayor riesgo. En el caso de la aplicación tópica, el riesgo es mayor cuanto mayor es el área de aplicación, y mayor también si se trata de una mucosa que de la piel.

Es muy frecuente también asociarlos a adrenalina (vasoconstrictor) para reducir el paso a sangre del anestésico. La adrenalina no se recomienda en ciertas zonas (nariz, pene, dedos); y no se usa para la aplicación tópica.

Los anestésicos locales deben estar a una cierta concentración alrededor del nervio que están bloqueando, para que se interrumpa efectivamente la transmisión nerviosa. Si la concentración no es lo suficientemente alta, el bloqueo no será efectivo y el paciente sentirá dolor. Podríamos pensar que, para asegurarnos, interesa poner siempre cantidades elevadas de anestésico, pero esto nos causaría problemas de toxicidad sistémica. Cuando se aplica parenteralmente un anestésico local, lo que debe hacerse es administrar siempre la cantidad justa del fármaco que consigue eliminar el dolor, pues el riesgo de toxicidad sistémica es significativo.  Para evitar la toxicidad sistémica, debe inyectarse  siempre la más pequeña cantidad de la solución más diluida de anestésico local que bloquea el dolor con efectividad. Como precaución, debe haber siempre un equipo de reanimación cardiopulmonar disponible cuando se vayan a aplicar anestésicos locales inyectados.

¿Cuáles son los efectos tóxicos de los anestésicos locales? Pues, en primer lugar, pueden darse reacciones alérgicas (hipersensibilidad), aunque son raras. Las reacciones adversas sistémicas son, como resulta lógico pensar, derivadas de la acción del anestésico sobre células nerviosas del SNC. Si pasa a sangre una cierta cantidad de anestésico, encontramos efectos característicos de la excitación del SNC (temblores, inquietud, convulsiones) y si la cantidad que se absorbe es aún mayor, se da el efecto contrario: depresión del SNC (caracterizado por depresión e incluso parada respiratoria). Otro tipo de efecto tóxico es la toxicidad cardiovascular (caracterizada por hipotensión y trastornos en la contractibilidad cardiaca). Todo ello puede en último término desembocar en parada cardiorrespiratoria. No olvidemos que las células cardíacas que transmiten el impulso nervioso por el corazón son “parecidas” a células nerviosas. Los efectos tóxicos de los anestésicos locales son reacciones de hipersensibilidad (poco frecuentes), efectos tóxicos sobre el SNC (excitación y depresión) y toxicidad cardiovascular.

8. Anestésicos generales

La anestesia es la pérdida reversible de la conciencia y de las reacciones a los estímulos dolorosos intensos. A consecuencia de la anestesia aparece insensibilidad al dolor, pérdida de reflejos, relajación de la musculatura esquelética, pérdida de conciencia y amnesia de lo sucedido durante el acto quirúrgico. Un buen anestésico general debe producir una mínima depresión de las funciones vitales del paciente.

El lugar de acción del anestésico es el SNC, de manera que de la concentración en el SNC depende el nivel de anestesia alcanzado. Cuando se trata de anestésicos inhalados, la anestesia se da cuando la concentración en la sangre es aproximadamente la misma que la del cerebro y aproximadamente igual a la de la mezcla de gases respirada por el paciente.

No se está seguro de cual es el mecanismo de acción de los anestésicos generales, aunque hay varias teorías. Sí que se conoce que todos actúan por depresión de las funciones del SNC. Hay dos clases de anestésicos generales: los que se aplican por vía IV y los gases inhalados. Los Anestésicos generales se administran por inhalación o por inyección IV. Los inhalados son o bien gases o bien líquidos volátiles, como el éter. Estos gases o vapores se mezclan con oxígeno y se da al paciente la mezcla para que la respire. Los inyectados no son tan eficaces como los inhalatorios para conseguir una completa anestesia.

El Propofol y el Tiopental se utilizan como anestésicos generales por vía IV. Otro fármaco anestésico general por vía IV de amplio uso es el Etomidato. En general, los anestésicos intravenosos son algunos barbitúricos y benzodiazepinas, y otros fármacos específicos, como el tiopental, la ketamina, etc.
El Óxido Nitroso y el Isoflurano son anestésicos inhalatorios que se utilizan en la inducción y mantenimiento de la anestesia general. El Halotano ha sido muy utilizado pero está en desuso. El Enflurano es un isómero del Isoflurano.
Los anestésicos inhalados pueden provocar hipertermia maligna (muy grave, potencialmente mortal). El Dantroleno se usa para tratamiento y prevención de la hipertermia maligna. Es un síndrome caracterizado por rigidez muscular y una profunda elevación de la temperatura corporal. Es raro. Para prevenirlo, y también para tratar una crisis, se usa el Dantroleno.

                          INHALATORIOS    INTRAVENOSOS

                             HALOTANO          TIOPENTAL
                             ISOFLURANO        propofol
TABLA: anestésicos  ÓXIDO NITROSO     KETAMINA
                generales         sevoflurano       midazolam
                             ENFLURANO         etomidato



2 comentarios: